薛士梅

(天津市濱海新區(qū)大港中醫(yī)院，天津300270)

苦參堿的藥理研究和臨床應用及檢測方法研究進展*

薛士梅

(天津市濱海新區(qū)大港中醫(yī)院，天津300270)

苦參生物堿屬于四環(huán)喹嗪啶類化合物，具有多種藥理作用，被廣泛應用于中成藥生產與臨床，對其臨床應用及檢測方法的研究成為近年來熱門課題之一。本文通過文獻回顧近年來苦參堿制劑的研制及臨床應用，結合多年來的研究經驗，對苦參堿的藥理研究和臨床應用及檢測方法進行總結概述，旨在為今后開展苦參的精深加工和苦參堿的生物學活性研究及應用提供依據(jù)。目前臨床應用的苦參堿劑型主要為注射劑、膠囊劑、片劑、栓劑等，廣泛應用于心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)、皮膚等疾病的治療，具有抗腫瘤、抗纖維化、抗病毒、抗炎及免疫抑制等多種藥理作用。高效液相色譜(HPLC)法、氣相色譜(GC)法、氣－質聯(lián)用法等檢測方法由于具有靈敏度高、速度快、分離效率高、選擇性強、適應性廣和操作自動化等優(yōu)點，被廣泛應用于苦參堿質量控制的研究。

苦參堿，臨床應用，檢測方法

苦參堿(matrine)是從豆科槐屬植物苦豆子、苦參等中分離得到的生物堿，廣泛存在于苦參(sophoraflavescens Ait)的根、植株和果實中，屬于四環(huán)喹嗪啶類化合物，廣泛應用于心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)、皮膚等疾病的治療，具有抗腫瘤、抗纖維化、抗病毒、抗炎及免疫抑制等多種藥理作用［1］。由于苦參在藥理研究和臨床應用方面表現(xiàn)出明顯的活性，因此近年來對苦參生物堿藥理研究和臨床應用及檢測方法的研究得到越來越多的重視，現(xiàn)將其研究進展做一綜述。

1 苦參堿的藥理研究和臨床應用

1.1 抗腫瘤作用近年來對苦參堿的抗腫瘤作用進行了廣泛而深入的研究，其對多種惡性腫瘤均有一定的治療作用［2］。研究證實，苦參堿可有效誘導多種腫瘤細胞凋亡，包括肺癌、肝癌、胃癌等實體腫瘤以及白血病細胞等血液系統(tǒng)惡性腫瘤，同時可通過誘導腫瘤細胞復制周期阻滯而抑制其增殖、并誘導其分化［3］。此外，苦參堿在抑制腫瘤侵襲、轉移，逆轉腫瘤的多藥耐藥性，抑制腫瘤新生血管形成，抑制端粒酶活性以及促進宿主抗腫瘤免疫反應等方面均有積極有效作用［4］，已作為單獨或聯(lián)合治療多種惡性腫瘤的藥物。

王淑強等［5］研究苦參堿在體外誘導乳腺癌MCF－7細胞的凋亡作用及其機制，觀察到隨苦參堿濃度的升高，其可在體外明顯抑制乳腺癌MCF－7細胞的生長，并通過上調Bax蛋白表達，達到誘導該細胞的凋亡的作用。陳立波［6］應用不同濃度的苦參堿作用于人宮頸癌Hela細胞，觀察到苦參堿能抑制Survivin基因的表達，并使Hela細胞G0－G1期逐漸增加，G2－M期和S期逐漸減少，從而有效抑制人宮頸癌Hela細胞的增殖并誘導其凋亡。Liu T等［7］通過體內、體外實驗發(fā)現(xiàn)，苦參可以顯著抑制胰腺癌細胞的增殖，誘導其凋亡，且具有時間－劑量依賴性。陳俊等［8］利用苦參堿改構體X在體外作用于人鼻咽癌CNE1細胞48 h后，觀察到該細胞出現(xiàn)皺縮，核內異染色質明顯增多，核周隙增大，凋亡小體形成等細胞凋亡特征形態(tài)，證實苦參堿改構體X可通過上調促凋亡蛋白Caspase－3、Caspase－8和Caspase－9的表達誘導CNE1細胞凋亡。王涌等［9］通過觀察不同濃度苦參堿作用于人肝癌細胞株SMMC－7721在腫瘤干細胞培養(yǎng)基和順鉑的雙重篩選下的干細胞克隆72h后，發(fā)現(xiàn)50 mg/L的苦參堿可誘導腫瘤干細胞CAR、E－cadherin、Laminin和Fibronectin基因表達上調，從而明顯抑制肝癌干細胞的體外增殖，并抑制其侵襲轉移能力。以全反式維甲酸(ATRA)敏感的急性早幼粒細胞白血病(APL)細胞系NB4及其ATRA耐藥株NB4－R1、NIM－R2作為研究對象，吳迪炯等［10］觀察到苦參堿可協(xié)同ATRA誘導分化及促進細胞凋亡，有效逆轉NB4－R1細胞的ATRA耐藥，但其與ATRA聯(lián)用不能緩解NB4－R2細胞的ATRA耐藥，甚至可能加重耐藥、阻斷耐藥細胞的凋亡過程。李家燕等［11］用苦參堿和粉防己堿合用，發(fā)現(xiàn)二者具有協(xié)同作用，能降低P－糖蛋白的表達，逆轉人乳腺癌MCF－7細胞的多藥耐藥性。以不同濃度苦參堿處理人乳腺癌MCF－7細胞24、48、72 h后，李海軍等［12］觀察到苦參堿可上調MCF－7細胞Fas蛋白表達，下調VEGF蛋白表達，抑制端粒酶活性，抑制腫瘤血管形成，從而抑制MCF－7細胞生長并促進其凋亡。王國征等［13］將苦參堿作用于人急性髓系白血病細胞株KG1a，發(fā)現(xiàn)該細胞發(fā)生G1/S期阻滯，從而抑制腫瘤生長，同時KG1a細胞表面NK細胞活化性受體(NKG2D)各配體的表達率均升高，從而增強NK細胞對其的殺傷敏感性，促進宿主抗腫瘤免疫反應。閆曉方等［14］分別以全反式維甲酸(ATRA)、腦源性神經生長因子(BDNF)、順鉑、苦參堿處理神經母細胞瘤SHSY5Y細胞，觀察到苦參堿可以抑制SH－SY5Y細胞的增殖并誘導凋亡，從而提高順鉑化療的敏感性。

苦參堿多方面抗腫瘤機制之間既相互獨立又相互聯(lián)系，目前對于其抗腫瘤機制研究多停留于細胞學水平的體外實驗，體內研究少，很難全面闡明其抗腫瘤機制。近年來尋找其作用于腫瘤分子靶點的研究成為新熱點，將極大推動苦參堿抗腫瘤的研發(fā)進程。

1.2 抗肝纖維化作用肝纖維化是指在各種致病因子作用下活化的成纖維細胞或肌成纖維細胞增多，細胞外基質(ECM)大量沉積的病理改變，是多種慢性肝病發(fā)展為肝硬化必經的病理過程。目前對該病缺乏理想的治療方法。研究證實，肝星狀細胞、肝細胞等多種細胞可通過上皮細胞間質轉型(EMT)轉變?yōu)槌衫w維細胞或肌成纖維樣細胞，參與ECM合成與分泌，促進肝纖維化的發(fā)生發(fā)展［15］?？鄥A可通過抑制肝纖維化過程中的EMT進程、抑制肝星狀細胞增殖和促進肝星狀細胞凋亡等方式，從多個環(huán)節(jié)起到抗肝纖維化的作用［16，17］。

翁山耕等［18］應用不同濃度的苦參堿干預體外培養(yǎng)的大鼠肝星狀細胞系rHSC－99 24h后，發(fā)現(xiàn)隨濃度升高，苦參堿可誘導HSCs凋亡，激活神經生長因子NGF/腫瘤壞死因子p 75通路，上調冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶－3(Caspase－3)蛋白表達而誘導肝星狀細胞凋亡。于金華等［19］觀察氧化苦參堿對四氯化碳誘導的大鼠肝纖維化模型的影響，證實苦參可抑制肝星狀細胞HSC活化和增殖，并誘導其凋亡，減少ECM生成和沉積，從而抑制肝纖維化發(fā)生和發(fā)展，并使已發(fā)生的肝纖維化程度減輕并逆轉。而陳從新等［20］對多中心急性或慢加亞急性乙肝肝衰竭生存者，在度過肝衰竭后給予拉米夫定聯(lián)合苦參堿治療6個月，認為拉米夫定聯(lián)合苦參堿能抑制肝內炎癥病變，提高HBeAg/抗－HBe血清轉換率和抑制肝內纖維組織增生，但對已形成的肝纖維化無明顯的逆轉作用。在臨床療效方面，同樣證實苦參堿能有效起到抗肝纖維化的作用。燕蘭英等［21］研究發(fā)現(xiàn)，與前列地爾相比，苦參堿注射液聯(lián)合丹參注射液可顯著逆轉慢性乙肝肝纖維化，療效與前列地爾注射液相同，安全性高，價格低廉。羌韌等［22］觀察苦參堿對不同中醫(yī)證型乙肝肝硬化患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)苦參堿可有效治療乙肝肝硬化，對濕熱型乙肝肝硬化效果更佳。馬永虹［23］應用苦參素注射液治療慢性丙肝肝纖維化，證實可明顯改善肝功能和肝纖維化指標，并使HCV－RNA下降，近期療效滿意。

1.3 抗心血管系統(tǒng)疾病作用近年來學者對心血管藥理研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿具有抗心律失常、抗缺氧、擴血管、增強肌力、抗柯薩奇病毒、抗離體心肌纖維增生和降血脂等多種抗心血管系統(tǒng)疾病的作用［24］。

韋祎等［25］觀察苦參堿對豚鼠心室肌細胞鈉離子通道電流(INa)的作用，證實苦參堿對INa電流的抑制呈濃度依賴性，濃度高時抑制作用弱，表現(xiàn)為雙向調節(jié)作用，體現(xiàn)苦參堿抗心律失常作用溫和持久。孫永梅等［26］通過評價苦參堿對柯薩奇B3型病毒(CVB3)感染的病毒性心肌炎(VMC)小鼠心肌組織蛋白激酶B (Akt)表達的影響，觀察到苦參堿可通過促進磷酸化AktSer－473蛋白的表達，抑制CVB3感染的VMC小鼠心肌組織凋亡，從而起到保護心肌的作用。將不同濃度苦參堿作用于血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導的體外培養(yǎng)的新生Wistar大鼠心肌成纖維細胞(CFs)后，周艷芳等［27］觀察到，在一定范圍內苦參堿可劑量依賴性地抑制AngⅡ誘導的心肌成纖維細胞增殖，使S期細胞比率下降，G1期細胞比率增加，并提高心肌成纖維細胞中p 27、p 21蛋白水平，增強其蛋白表達。聶黎虹等［28］對大鼠結扎左冠動脈前降支急性心肌缺血模型靜脈注射苦參堿5和10 mg/kg，可使大鼠心率(HR)、平均動脈血壓(MAP)明顯升高，以結扎后15 min最明顯，此外可降低血清CK活性并增加血清NO含量，從而對大鼠急性心肌缺血性損傷起到保護作用。聶黎虹等［29］通過進一步研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿可減小急性心肌缺血大鼠心肌梗死區(qū)重量和梗死百分率，并可改善心肌細胞線粒體、肌原纖維、閏盤等細胞器的損傷。楊鈺萍等［30］觀察到氧化苦參堿具有改善急性心肌梗死誘發(fā)實驗性心肌重塑大鼠的心功能，并可起到抑制其心肌重塑的作用。楊彩艷等［31］觀察證實苦參堿可降低高膽固醇血癥致心肌缺血的大鼠的血清膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)，提高肌體抗氧化酶活性，并維持心肌細胞膜穩(wěn)定性，從而起到降脂、保護心肌的作用。

1.4 其他作用苦參堿除具有前述抗腫瘤、抗纖維化及抗心血管系統(tǒng)疾病的作用，還具有抗免疫、抗炎、抗感染、鎮(zhèn)痛、抗病毒等多種作用，且廣泛應用于多個系統(tǒng)之中。

高艷等［32］觀察苦參堿對酒精致大鼠慢性肝損傷的作用時，發(fā)現(xiàn)其可逆轉大鼠谷草轉氨酶(AST)，降低TC和TG，升高高密度脂蛋白(HDL)，升高血清和肝臟超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH－PX)的活力，并降低丙二醛(MDA)含量，減輕肝臟脂肪變性，起到降脂保肝及提高肌體抗氧化能力的作用。桂蜀華等［33］用苦參堿作用13株皮膚癬菌，發(fā)現(xiàn)其有較強的抗真菌活性，能抑制和殺滅羊毛狀小孢子菌、白色念珠菌等多種真菌。張保麗等［34］利用動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿能夠增強大鼠胰島素瘤細胞(INS－1)活性，刺激其分泌胰島素，并可減輕鏈脲佐菌素(STZ)對INS－1細胞的損傷作用，提高STZ損傷的INS－1細胞的抗氧化能力。張巖等［35］研究苦參堿聯(lián)合環(huán)孢素A對小鼠異基因骨髓移植后急性移植物抗宿主病發(fā)生發(fā)展的影響，觀察到其

能夠減輕小鼠的移植物抗宿主病的發(fā)生，使其生存時間延長，其抗免疫作用與環(huán)孢素A相似，二者聯(lián)用時有協(xié)同作用。將大鼠腰5背根神經切斷后制作神經病理性疼痛模型后，陶熔等［36］發(fā)現(xiàn)的50 mg/kg以上劑量的苦參堿可顯著提高模型大鼠50%機械刺激撤足閾值及熱刺激撤足潛伏期，并通過抑制背根神經節(jié)內TNF－α的表達，起到鎮(zhèn)痛作用。郭向華等［37］通過動物實驗研究證實，苦參堿能夠誘導肺部Th1型免疫反應，加快慢性銅綠假單胞菌(PA)生物膜肺炎大鼠肺部的細菌清除，下調肺部白介素(IL－4)水平，升高干擾素γ(IFN－γ)水平，減輕肺部病理損傷，對PA生物膜肺感染大鼠起到免疫保護作用。程培培等［38］通過文獻回顧報道，苦參堿對病毒性肝炎、病毒性心肌炎、病毒性角膜炎、巨細胞病毒等多種病毒均有治療作用。

2 苦參堿的檢測方法

2.1 高效液相色譜法(HPLC)HPLC法測定苦參堿含量的方法近年文獻報道較多，采用的色譜條件流動相系統(tǒng)有酸性、堿性以及離子對系統(tǒng)，色譜柱多為十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的C18柱。金濤等［39］采用SunFire C18色譜柱(4.6 mm×150 mm，3.5 μm)，流動相為甲醇－水－三乙胺(48∶52∶0.05)，檢測波長為220 nm，測定痔浴凈中苦參堿的含量，發(fā)現(xiàn)此方法線性關系良好，方法簡便、準確，平均回收率為100.29%。史銀基等［40］采用RP－HPLC法，以色譜柱為Kromasil (4.6 mm×250 mm，5 μm)，流動相甲醇－0.04%三乙胺溶液(61∶39)，流速0.7 ml/min，檢測波長220 nm，柱溫25℃，測定阿娜爾婦潔液中苦參堿的含量，證實此法呈良好線性關系(r=0.999 8)，操作簡便、可靠，靈敏度高、結果準確、重復性好，平均回收率為95.17%，完善并提高了原有的藥品質量標準。

2.2 毛細管氣相色譜法(GC)侯偉雄［41］等以二十三烷為內標，采用石英毛細管柱(30 m×0.25 mm× 0.25 μm)，氫火焰離子化檢測器，程序升溫，載氣為氦氣，流速1 ml/min，測定婦炎平泡騰片中苦參堿的含量，結果表明，此法分析速度快、柱效高，能簡便、快速、準確地測定其含量，苦參堿在1.6～4.8 μg范圍內其峰面積與內標峰面積比對其進樣量呈良好線性關系，加樣回收率為99.83%，RSD為0.26%(n=6)。向章敏等［42］用氣相色譜－氮化學發(fā)光檢測器(GC－NCD)測定鮮煙葉中的苦參堿的含量，發(fā)現(xiàn)此法有更好的凈化效果，苦參堿在0.15～15.0 μg/ml范圍內，其質量濃度與峰面積之間呈良好的線性關系(r=0.999 8)，其回收率在89.5%～91.6%之間，RSD在2.7%～3.6%之間。

2.3 氣－質聯(lián)用法(GC－MS)、液－質聯(lián)用法(HPLC－MS)隨著含量檢測技術的發(fā)展，GC－MS和HPLC－MS應用將越來越廣泛。徐杰等［43］采用氣相色譜串聯(lián)質譜法，以Agilent HP－5MS(30 mm，0.25 mm×0.5 μm)為色譜柱，正二十三烷為內標，初始柱溫為130℃，程序升溫至280℃;EI離子源，正二十三烷和苦參堿的選擇檢測離子m/z分別為324.1和248.2的方法，測定苦參堿微乳中苦參堿的含量，結果表明該法操作簡便，線性關系良好(r=0.999 5)，結果準確，靈敏度高，重復性好，40、160和800 μg/L濃度的平均加樣回收率分別為98.81%、100.20%和100.73%，預計此法在今后仍是研究的主要方法之一。劉麗娜等［44］首次采用高效液相色譜－電噴霧/四極桿－飛行時間串聯(lián)質譜分析和鑒定苦木中苦參堿及氧化苦參堿，鑒別出了苦木中苦參堿與氧化苦參堿，發(fā)現(xiàn)不同產地不同部位的苦木藥材中苦參堿與氧化苦參堿含量差別較大。陳紅平等［45］比較應用LC－MS/MS與GC－MS/MS測定檢測茶葉中苦參堿殘留量，觀察到兩種方法均能滿足的測定，但LC－MS/MS法對檢測茶葉中苦參堿殘留更具優(yōu)勢。

2.4 高效毛細管電泳法(HPCE)苦參類生物堿的極性大、堿性強，在采用HPLC法分析時，往往因為被色譜柱吸附太強，造成峰形不好甚至拖尾，而采用HPCE法可以避免此現(xiàn)象。席海山等［46］采用高效毛細管電泳法，用緩沖溶液20 mmol/L Tris－40 mmol/L NaH2PO44－20%異丙醇(用磷酸調到pH 5.5)作為電泳液，檢測波長為200 nm，測定四味土木香散中苦參堿和氧化苦參堿含量，平均加樣回收率分別為99.2%和100.1%，RSD分別為2.31%和1.57%，方法操作簡便、準確。張國慶等［47］對高效毛細管電泳法進行優(yōu)化，采用Agilent3DCE高效毛細管電泳儀、未涂漬熔融石英毛細管(68.5 cm×75 μm，有效長度60 cm)，緩沖液50 mmol/L Na2HPO4(水∶甲醇=4∶1，pH=5.5)，溫度25℃，檢測波長214 nm，以氨茶堿為內標測定肝力保膠囊中苦參堿和氧化苦參堿的含量，結果表明該法穩(wěn)定簡便，結果可靠，回收率分別為102.3%(RSD= 0.57%，n=3)和101.1%(RSD=0.41%，n=3)，沒有檢測到氧化苦參堿的峰。

2.5 滴定法苦參類生物堿具有較強的堿性，因而可用酸堿滴定法測定其含量。王祥洪等［48］在pH=7.6的BR緩沖體系中，用氨基黑與苦參堿發(fā)生反應使溶液顏色發(fā)生改變，其最大顯色波長位于532 nm處，苦參堿濃度與溶液的顯色呈良好的線性關系(r= 0.999 2)，該法快速、靈敏、操作簡便，對片劑和尿液中苦參堿的測定結果滿意。馮偉旭等［49］采用滴定法測定苦參堿栓中苦參堿的含量，結果表明，本法操作簡便、結果準確、回收率高、重現(xiàn)性好，苦參堿的平均回收率為100.22%，RSD=0.69%(n=6)。朱桂花［50］對滴定法測定苦參堿進行改進，優(yōu)化前處理條件，將苦豆子粉用10%NaOH溶液浸潤并用正丁醇、氯仿(1∶8)混合萃取劑進行萃取，觀察到該法能有效改善乳化現(xiàn)象，提高總堿的提取率及萃取率，其平均回收率為95.82%，RSD小于4%。

2.6 薄層掃描法(TLC)姜建芳等［51］采用TLC色譜，以環(huán)己烷－醋酸乙酯－丙酮－濃氨液(4:6∶8∶0.5)為展開劑，以碘化鉍鉀試液為顯色劑，采用雙波長反射鋸齒掃描測定其含量，結果表明該法靈敏、簡便、穩(wěn)定性好，苦參堿在1.15～9.20 μg范圍內呈線性關系(r=0.999 2)，加樣回收率為100.11%，RSD為4.42%。宣鐵鋒［52］采用雙波長反射法鋸齒掃描，λs= 505 nm，λR=650 nm，SX=3，狹縫0.4 mm×0.4 mm測定參蓮顆粒中苦參堿的含量，證實本法結果穩(wěn)定、準確、重現(xiàn)性好，苦參堿在1.05～5.25 μg范圍內線性關系良好(r=0.999 5)，平均加樣回收率為98.8%(n= 6)，RSD為1.6%。

3 小結

苦參生物堿在臨床應用的多個領域均具有明顯的藥理活性，取得良好的治療效果，且無明顯的毒副作用，充分體現(xiàn)傳統(tǒng)中藥的獨特效用與優(yōu)勢。但其有些藥理作用尚處于基礎實驗階段，有待進一步的探索及臨床研究的證實，以期最大限度發(fā)揮其藥理作用。相信隨著現(xiàn)代分析檢測技術的發(fā)展以及對苦參生物堿臨床作用機理的深入研究，對于全面開發(fā)利用苦參堿將具有深遠的意義。

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