宋 崟，任 耘

(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院，天津300052)

DPP－4抑制劑單藥治療2型糖尿病的臨床療效及安全性*

宋 崟，任 耘

(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院，天津300052)

二肽基肽酶Ⅳ(DPP－4)抑制劑是近幾年上市治療2型糖尿病(2型DM)的新型藥物，其具有增加GLP－1活性、改善糖脂代謝、減少β細胞凋亡和促進β細胞增殖作用。在2型糖尿病患者臨床應用中，具有降低HbA1c水平、減少低血糖和副反應發(fā)生的作用。目前應用于臨床的DPP－4抑制劑有5種，這些制劑在單藥治療中已顯示出較強的降低糖化血紅蛋白(HbA1c)水平的作用，且比安慰劑或?qū)φ战M具有安全性高的特點。本文介紹了這5種制劑單藥治療2型DM的臨床研究概況，并對其安全性進行總結(jié)。

DPP－4抑制劑，臨床應用，安全性

人類二肽基肽酶4(dipeptidyl－peptidase 4，DPP－4)是766個氨基酸跨膜糖蛋白，包括胞質(zhì)尾區(qū)(1～6位殘基)、跨膜區(qū)域(7～28位殘基)和胞外區(qū)域(29～766位殘基)［1］。其在血漿和許多組織(血管內(nèi)皮、肝、腎、皮膚、前列腺、淋巴細胞、上皮細胞)廣泛存在，可降解人體內(nèi)多種活性物質(zhì)，如降血糖素(incretin)、神經(jīng)肽γ(neuropeptide γ)、胃泌素釋放肽(GRP)、生長激素釋放激素(GHRH)等。DPP－4抑制劑作為一類新型的糖尿病(DM)治療藥物，通過競爭性結(jié)合DPP－4活化部位形成DPP－4復合物，降低酶的催化活性，從而抑制內(nèi)源性胰高血糖素樣肽－1(glucagon－like peptide 1，GLP－1)和糖依賴性胰島素釋放肽(glucosedependent insulinotropic polypeptide，GIP)的降解速度，延長其半衰期，有效地降低空腹及餐后血糖。1966年首次對DPP－4進行描述，1986年發(fā)現(xiàn)在2型DM患者體內(nèi)DPP－4下降，1995年發(fā)現(xiàn)了DPP－4具有降低血糖的作用，2006年第一個DPP－4抑制劑西格列汀應用于臨床。從DPP－4發(fā)現(xiàn)到DPP－4抑制劑應用于臨床歷經(jīng)40年［2］。自2006年西格列汀和維格列汀相繼上市后，到2011年又有3個制劑上市，即目前應用于臨床的DPP－4抑制劑有5個。本文就其單藥治療2型DM的臨床應用療效及其安全性進行綜述。

1 臨床應用

1.1 西格列汀2006年10月西格列汀獲美國FDA批準上市，成為第一個上市的DPP－4抑制劑。Aschner等［3］進行的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，觀察了西格列汀單藥治療2型DM的療效，共入選741例患者，隨機分為西格列汀100、200 mg/d及安慰劑組，共治療24周。治療后，西格列汀100、200 mg/d組糖化血紅蛋白(HbA1c)與安慰劑組相比較分別低0.79%和0.94%，空腹血糖(FBG)分別低1.0和1.2 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)分別低2.6和3.0 mmol/L(P＜0.01)，但兩個劑量組間比較無顯著差異(P＞0.05)。另一項［4］為期18周的臨床研究納入521例通過飲食和鍛煉血糖控制不佳的2型DM患者參與試驗，平均HbA1c基數(shù)為81%，以1∶2∶2的比例隨機分成3組，分別服用西格列汀100、200 mg/d及安慰劑，數(shù)據(jù)應用協(xié)方差分析。結(jié)果，與安慰劑組相比，西格列汀組的HbA1c顯著降低，且基數(shù)高者降低更為顯著，100 mg/d組降低1.20%，200 mg/d組降低1.04%，患者的功能β細胞數(shù)量增多，胰島素分泌增加。

西格列汀對老年2型DM患者的空腹血糖、餐后2 h血糖及HbA1c亦有較好的控制作用。有文獻報道［5］將門診或住院的老年2型DM患者60例，隨機分治療組和對照組各30例，男性和女性每組各15例，在年齡和病程及治療前血糖指標差異無統(tǒng)計學意義，均具可比性。兩組均在飲食及運動治療的基礎(chǔ)上，治療組給予磷酸西格列汀片100 mg/d，1次/d;對照組予阿卡波糖50 mg/次，3次/d，共治療12周。結(jié)果患者的FBG、2 h PG、HbA1c均明顯降低，其中2 h PG下降更明顯，療效和阿卡波糖片相當，且治療組的體重指數(shù)(BMI)下降更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

1.2 維格列汀維格列汀是第一個進入Ⅲ期臨床研究的DPP－4抑制劑，于2008年2月在歐洲上市。Ristic等［6］將患者被隨機分成5組，分別給予維格列汀25 mg，2次/d;25、50和100 mg，1次/d以及安慰劑。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，各劑量組的HbA1c水平均有所降低，其中50 mg/d和100 mg/d組數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學意義，分別下降0.43%(95%CI，P=0.003)和0.40%(95%CI，P=0.004);各劑量組餐后血糖濃度均有所降低，其中50 mg/d劑量組最為明顯(P= 0.012)。此外，100 mg/d組β細胞功能(細胞分泌功能指數(shù)，HOMA－B)顯著提高，表明更高劑量的降血糖作用可能與β細胞功能的改善有關(guān)。一項［7］共納入16個研究的Meta分析結(jié)果顯示，在降低患者HbA1c水平方面，維格列汀不及二甲雙胍和磺酰脲類(P＜0.000 1和P=0.001);與噻唑烷二酮類及α－糖苷酶抑制劑的療效相似(P=0.39和P=0.13)。在降低體質(zhì)量方面，維格列汀要優(yōu)于磺酰脲類和噻唑烷二酮類，但不及二甲雙胍和α－糖苷酶抑制劑。該系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，維格列汀治療2DM患者療效可靠且安全，可以用來治療2DM，但遠期結(jié)果有待進一步研究探討。

1.3 沙格列汀2010年3月，美國FDA批準了沙格列汀片劑(saxagliptin/Onglyza)1次/d，口服，用于治療成人2型DM患者的高血糖癥［8］。一項24周的Ⅲ期研究中，未經(jīng)治療的患者接受沙格列汀單藥2.5、5和10 mg治療，治療后各組的HbA1c較基線分別平均下降0.43%、0.46%和0.54%，安慰劑組HbA1c下降的均值為0.19%，與安慰劑組相比，沙格列汀各劑量組HbA1c水平均明顯降低(P＜0.000 1);第24周沙格列汀各組患者的HbA1c達到低于7.0%的分別為35%、38%和41%，而安慰劑組為24%［9］。占美等［10］通過對7個沙格列汀治療2型DM的隨機對照實驗(RCT)的Meta分析顯示，在降低患者HbA1c水平方面，不同劑量沙格列汀組均優(yōu)于安慰劑組，其差異有統(tǒng)計學意義［2.5 mg/d:MD=－0.65，95%CI(－0.81，－0.48)，P＜0.000 01;5 mg/d:MD=－0.74，95%CI(－0.88，－0.58)，P＜0.000 01;10 mg/d:MD=－0.66，95%CI (－0.82，－0.50)，P＜0.000 01］。沙格列汀對初診的體重超重或肥胖的2型DM患者亦有較好的作用。李珊珊等［11］選取體重超重或肥胖的初診2型DM患者108例，給予沙格列汀治療12周，分析治療前后患者體重、體重指數(shù)、血壓、血糖、HbA1c、C肽水平及低密度脂蛋白膽固醇等生化指標的變化。結(jié)果治療后，患者體重、體重指數(shù)、腹圍、血壓水平、空腹及餐后C肽水平、HbA1c及低密度脂蛋白膽固醇較前下降，但無統(tǒng)計學差異(P＞0.05);患者空腹血糖、早餐后2 h血糖水平較前下降，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);治療期間無明確低血糖事件發(fā)生，而且對血壓、血脂等代謝指標也有改善作用。

1.4 阿格列汀阿格列汀于2010年首次在日本上市［12］，用于治療2型DM。一項為期26周的Ⅲ期有329例患者參加臨床研究表明［13］，與安慰劑組(n= 65)相比，阿格列汀12.5 mg(n=133)、25 mg(n=131)單藥治療血糖控制不佳的2型DM患者，能顯著改善其血糖控制，26周時阿格列汀受試者兩組的HbA1c分別下降0.56%和0.59%，安慰劑組為0.02%(P＜0.001)。阿格列汀兩劑量組(12.5、25 mg)HbA1c達到≤7%的患者比例分別約為47.4%和44.3%，安慰劑組為23.4%，達到HbA1c≤6.5%的患者比例分別為17.3%和20.6%，安慰劑組為10.9%。另一項［14］為期26周的隨機雙盲試驗，研究人群的平均年齡為57歲，平均病程8年，主要是白人(占71%)，各組平均基線HbA1c約為8.1%。26周后阿格列汀12.5和25 mg組HbA1c分別下降0.38%和0.52%，而安慰劑組增加0.01%(P＜0.001)，并且26周時25 mg組有34.8%的患者HbA1c水平≤7%，而安慰劑僅有18.2%達標(P=0.002)。

1.5 利拉列汀利拉列汀是目前最后一個上市的DPP－4抑制劑，多項臨床研究表明［15，16］利拉列汀在降低2型DM患者HbA1c水平及空腹血糖方面的療效明顯優(yōu)于安慰劑組，且有統(tǒng)計學意義。占美等［17］對利拉列汀治療2型DM療效及安全性進行了系統(tǒng)評價，其共納入了3個研究，Meta分析結(jié)果顯示，在降低患者HbA1c水平方面，利拉列汀的療效明顯優(yōu)于安慰劑組，且差異具有統(tǒng)計學意義［MD=－0.67，95%CI (－0.77，－0.57)P＜0.01］;利拉列汀在降低2型DM患者空腹血糖方面的療效明顯優(yōu)于安慰劑組，且差異具有統(tǒng)計學意義［MD=－1.25，95%CI(－1.56，－0.94)，P＜0.01］。

2 安全性

幾乎每個臨床研究在觀察臨床療效的同時都對其安全性進行了觀察，主要以觀察有無低血糖事件、胃腸道反應及體重的變化。DPP－4抑制劑單藥治療2型DM很少出現(xiàn)低血糖事件，其發(fā)生率與安慰劑組相比多無顯著差異，胃腸道反應發(fā)生率與安慰劑組相當。楊西嶺［18］在對西格列汀治療2型DM的過程中未發(fā)現(xiàn)不良反應，患者耐受性良好。但國外有應用西格列汀后引起胰腺炎的報道，因此美國FDA已忠告醫(yī)師及廣大患者。關(guān)于修訂西格列汀及其復方制劑用藥后發(fā)生胰腺炎的報告信息，F(xiàn)DA稱該藥上市后于2006年10月—2009年2月已收到88例急性胰腺炎的報告，包括2例出血性或壞死性胰腺炎，建議使用該藥過程中應嚴密監(jiān)測，一旦懷疑發(fā)生胰腺炎應立即停藥。一項［7］共納入16個研究的Meta分析結(jié)果顯示，維格列汀的不良反應率與噻唑烷二酮相似［OR=1.09，95% CI(0.95，1.25)，P=0.23］，低于二甲雙胍、磺酰脲類和α－糖苷酶抑制劑組［OR=0.71，95%CI(0.56，0.90)，P=0.005;OR=0.81，95%CI(0.67，0.98)，P= 0.03;OR=0.55，95%CI(0.43，0.72)，P＜0.000 01］。維格列汀的低血糖率與二甲雙胍、噻唑烷二酮和伏格列波糖相似［OR=0.66，95%CI(0.39，1、10)，P= 0.11;OR=2.15，95%CI(0.82，5.64)，P=0.12;OR= 0.34，95%CI(0.01，8.37)，P=0.51］;低于磺酰脲類［OR=0.16，95%CI(0.08，0.30)，P＜0.000 01］。占美等［10］通過對7個沙格列汀治療2型DM的RCT的Meta分析顯示，不同劑量沙格列汀組與安慰劑組的不良反應發(fā)生率相似，其差異均無統(tǒng)計學意義［2.5 mg/d:RR=1.03，95%CI(0.93，1.14)，P=0.52;5 mg/d:RR=1.01，95%CI(0.95，1.07)，P=0.781 0 mg/d:RR=1.04，95%CI(0.96，1.12)，P=0.33］。另一項對沙格列汀的系統(tǒng)分析［19］共納入6個RCT的分析結(jié)果表明，治療過程中，實驗組和對照組嚴重不良反應及低血糖的發(fā)生率均較低，且組間差異無顯著性。常見不良反應包括鼻咽炎、頭疼、低血糖、腹瀉、上呼吸道感染、尿路感染、關(guān)節(jié)痛、高血壓、背疼、咳嗽和下肢疼痛等。除頭疼、關(guān)節(jié)痛和高血壓的發(fā)生率實驗組高于安慰劑組外，其他不良反應的發(fā)生率，實驗組與安慰劑組相似或低于安慰劑組。阿格列汀引起低血糖的風險較低，阿格列汀治療組和安慰劑組分別為≤8.3%和≤10.5%，且年輕和老年患者間無明顯差異［20］。占美等［17］還對利拉列汀治療2DM的安全性進行了系統(tǒng)評價，其共納入了3個研究，Meta分析結(jié)果顯示，利拉列汀的不良反應發(fā)生率與安慰劑組相似，兩組差異無統(tǒng)計學意義［OR=0.87，95%CI(0.69，1.10，P=0.24)］。

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