龔 毅，魯卓林

(天津市兒童醫(yī)院，天津300074)

治療風(fēng)濕免疫性疾病的新藥研究進展*

龔 毅，魯卓林

(天津市兒童醫(yī)院，天津300074)

風(fēng)濕免疫性疾病是一類慢性進行性疾病，病程遷延。藥物治療是風(fēng)濕免疫性疾病治療的最基本、最主要手段。常用的非甾體抗炎藥、改善病情的抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素已不能滿足治療要求，以生物制劑為代表的新藥正走向歷史舞臺。

風(fēng)濕免疫，生物制劑，新藥

風(fēng)濕免疫性疾病是一大類疾病，臨床發(fā)病率高，可累及各個器官系統(tǒng)，發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果錯綜復(fù)雜。其中很多疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等如不能得到及時正確的診治，致殘率，甚至致死率均較高。近年來生物治療飛速發(fā)展，生物制劑已成為風(fēng)濕病治療的新一代藥物。腫瘤壞死因子α (TNF－α)拮抗劑能減輕關(guān)節(jié)腔的炎癥，比如依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗等，但這些藥物并不是對所有風(fēng)濕免疫疾病有效，且有一定毒副作用，于是人們把白細胞介素受體拮抗劑作為新的研發(fā)目標(biāo)。

1 利納西普治療全身型JIA［1］

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)是一類發(fā)病于16周歲以前的關(guān)節(jié)炎性疾病。全身型JIA常伴有特征性的皮疹和每日發(fā)熱，且上述癥狀比關(guān)節(jié)炎出現(xiàn)要早。盡管全身型JIA僅占所有JIA病例中的5%～15%［2］，但其誘發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥并致殘的幾率卻很高，JIA患兒中三分之二的死亡病例與此型有關(guān)［3］。全身型JIA患者發(fā)生巨噬細胞活化綜合征的風(fēng)險增高，與JIA相關(guān)死亡之間存在明確的相關(guān)性［4］。

目前對全身型JIA的傳統(tǒng)治療策略包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、緩解病情的抗風(fēng)濕藥(如甲氨蝶呤)以及糖皮質(zhì)激素。這些藥物的療效有限，且有明顯的毒副作用(如骨骼發(fā)育不良等)［5］。抗腫瘤壞死因子類生物制劑對全身型JIA的治療效果不佳［6，7］。已有報道證實抗白介素－1(抗IL－1)及抗IL－6受體(托珠單抗)的治療方法有效［8］。ACR2011(美國風(fēng)濕病學(xué)會)對JIA的治療推薦中已加入了IL－1阻滯劑治療全身型JIA的內(nèi)容。

IL－1在全身型JIA的發(fā)病機制中產(chǎn)生了關(guān)鍵作用，其參與了誘導(dǎo)發(fā)熱、刺激內(nèi)皮細胞受體的病理過程，從而引起皮疹，并增加了循環(huán)血IL－6水平［9，10］。IL－1及其增加IL－6水平［11，12］的直接作用表現(xiàn)在增加了急性時相反應(yīng)物的濃度(比如血小板和白細胞的增加)［13］;還可促進軟骨細胞重吸收，刺激滑膜細胞產(chǎn)生PGE2和膠原酶，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥損害;促進Th增值，促進B細胞分化，誘導(dǎo)IL－2受體的表達和IL－2的產(chǎn)生，促進單核－巨噬細胞產(chǎn)生PGE2、IL－1、IL－8，活化下丘腦－垂體－腎上腺軸活性。

利納西普是一種抗白介素1融合蛋白，可結(jié)合IL－1α與IL－1β，防止其對細胞表面受體的活化作用［14］。美國俄亥俄州辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心的Daniel J Lovell博士等進行了一項臨床研究，證明利納西普對活動性全身型幼兒特發(fā)性關(guān)節(jié)患者長期治療的安全性及有效性。該研究納入的全身型JIA患兒的年齡為4～20歲，根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)兒科30、50、70應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)治療后病情改善30%、50%、70%的程度，由此評估利納西普的有效性。受試者先經(jīng)過4周的雙盲安慰劑對照研究，然后被納入一項為期23個月的公開試驗性研究。在前期的雙盲研究中，受試者分別接受2.2 mg/kg或4.4 mg/kg利納西普治療，而后進入公開實驗研究中劑量可調(diào)整。同時考查每日口服潑尼松的減少量以及病情活動性實驗室參數(shù)的改善情況(如D二聚體和骨髓相關(guān)蛋白MRPs的下降水平)。共有24例患者進入前期雙盲研究，其中23例進入了后期開放試驗研究。患者以白人女性為主，基線中位數(shù)年齡為14歲。在前期雙盲研究中，利納西普治療組與安慰劑治療組相比，治療效果無明顯差別。在后期公開試驗研究中第3個月出現(xiàn)發(fā)熱及皮疹的患者，癥狀緩解后均無復(fù)發(fā)。采用ACR兒科30、50、70應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)的患者在第3個月時，緩解率分別達78.3%、60.9%和34.8%，直到研究結(jié)束癥狀一直在緩解?；颊叩腄二聚體與MRP－8/MRP－14水平明顯改善，23例入選患者中有22例減少潑尼松使用量或停用。研究中未發(fā)現(xiàn)明顯的與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。研究發(fā)現(xiàn)，全身型JIA的患者使用利納西普治療超過2年，超過50%的病人可保持關(guān)節(jié)及全身臨床癥狀的持續(xù)改進，實驗室檢測指標(biāo)也趨于好轉(zhuǎn)。同時利納西普治療可達到激素減量的效果，呈現(xiàn)出較好的耐受性。

2 依帕珠單抗治療中重度SLE安全有效

依帕珠單抗(epratuzumab)為人源化抗人CD 22 IgGl單克隆抗體［15］。其與CD 22的第3胞質(zhì)Ig結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使CD 22迅速磷酸化，募集相應(yīng)下游蛋白，同CD 22形成四聚體復(fù)合物，通過以下途徑抑制B細胞功能［16，17］:①誘導(dǎo)細胞凋亡，減少外周血B細胞數(shù)量;②誘導(dǎo)靶細胞產(chǎn)生ADCC;③下調(diào)B細胞抗原受體，產(chǎn)生抑制信號，抑制細胞增殖。

依帕珠單抗是首個靶向CD 22的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)治療用藥。Daniel J.等［18］通過兩項國際多中心隨機對照研究(ALLEVIATE－1及－2)和開放性拓展研究(SL 0006)對其在SLE治療中的療效及安全性進行了評價。

ALLEVIATE研究中的90例SLE患者中，37位患者接受標(biāo)準(zhǔn)治療加安慰劑治療，42位患者接受360 mg/m2依帕珠單抗治療，11位患者接受720 mg/m2依帕珠單抗治療。從治療的第12周到48周，每4周進行一次BILAG(英國狼瘡評估小組)評分，隨訪時間超過6個月。ALLEVIATE－1組為患者除腎臟或中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，至少1個器官或系統(tǒng)的BILAG評分為A類的患者;ALLEVIATE－2組為至少2個器官或系統(tǒng)BILAG評分為B類的患者，且在入組前每日口服強的松5～20 mg或其他等效激素持續(xù)4周以上。

第一個研究終點是12周時的BILAG評分;此時所有的BILAG評分A類患者均降為B/C/D類，評分B類患者降為C/D類。ALLEVIATE－2組中29位患者參加了后續(xù)的開放性拓展研究SL0006研究，接受了12周的依帕珠單抗360 mg/m2治療［19］。

兩項ALLEVIATE實驗均因供藥問題而過早結(jié)束。結(jié)果顯示，治療第12周時依帕珠單抗360 mg/m2組的有效率是44.1%(15/34)，依帕珠單抗720 mg/m2組為20.0%(2/10)，安慰劑組為30.0%(9/30)。在第24周，依帕珠單抗360 mg/m2組有效率仍高于依帕珠單抗720 mg/m2組及安慰劑組，但在第36周時則未見優(yōu)勢。第48周時，依帕珠單抗組與安慰劑組BILAG評分均下降［20］。

兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，主要有鼻咽炎、鼻竇炎、上呼吸道感染以及尿路感染。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為10%，包括肺炎、腎盂腎炎及尿路感染。SL0006研究顯示，大部分首次BILAG評分為A或B類的患者后來都降低為C或D類，期間沒有出現(xiàn)新的不良反應(yīng)。該研究提示依帕珠單抗治療SLE是安全有效的，但還需更多的研究以進一步證實［21］。

3 Ustekinumab治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎有效

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的炎性疾病，約有20%的銀屑病患者存在血清陰性的關(guān)節(jié)炎，即銀屑病性關(guān)節(jié)炎，影響到周圍關(guān)節(jié)滑膜、中軸關(guān)節(jié)和肌腱端。環(huán)境因素和個體的遺傳易感性的共同作用是銀屑病性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病基礎(chǔ)。由于目前的研究幾乎不會關(guān)注皮膚和關(guān)節(jié)病變的具體表型，所以很難去探究白介素12和白介素23所包含的單核苷酸多態(tài)性在銀屑病性關(guān)節(jié)炎進展中所起的作用。

Ustekinumab是一種人類單克隆抗體，可以抑制白介素12和白介素23中的p40亞基，因此可有效治療中度至重度的銀屑病性關(guān)節(jié)炎［22，23］。

McInnes［24］和同事設(shè)計了一個隨機雙盲安慰劑對照的3期臨床研究，通過52周的觀察，對處于活動期的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用Ustekinumab的療效(PSUMMIT研究)進行分析。

在PSUMMIT研究中，共納入了615名處于銀屑病性關(guān)節(jié)炎活動期的患者(C反應(yīng)蛋白≥3.0 mg/L、疼痛關(guān)節(jié)數(shù)≥5、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)≥5)。這些患者以前接受過3個月以上的抗風(fēng)濕緩解治療，或使用非甾體抗炎藥治療4周以上。符合上述入組標(biāo)準(zhǔn)的患者被隨機分為3組，分別為45 mg Ustekinumab組、90 mg Ustekinumab組和安慰劑對照組。在入組時、治療4周后和接下來的每12周對上述指標(biāo)進行評估。在第16周時，如果患者的腫脹和疼痛關(guān)節(jié)計數(shù)的改善情況與基線相比小于5%，則這些患者進入早期揭盲程序，即安慰劑組患者轉(zhuǎn)為45 mg Ustekinumab組，45 mg Ustekinumab組患者轉(zhuǎn)為90 mg Ustekinumab組，而原先處于90 mg Ustekinumab組的患者則繼續(xù)接受原方案治療。在第24周時依據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)的治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分級評價［25］。與安慰劑組的患者相比，Ustekinumab治療組的患者在第24周時達到ACR 20的患者所占的比例更多，在安慰劑對照組的206名受試者中有47人(49.5%)，45 mg Ustekinumab組中的205名受試者中有87人(42.4%)，而在90 mg Ustekinumab組中的204名受試者中有101人(42.4%)，組間比較差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。在第24周之后，患者對治療的反應(yīng)率改善的更明顯。研究者同樣注意到在ACR治療反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)中的生活質(zhì)量指數(shù)和皮膚病變指數(shù)等的改善分別達到50%和70%的患者在Ustekinumab組中也顯著增多。

研究者注意到，在Ustekinumab治療后會出現(xiàn)心血管不良反應(yīng)，尤其是在第8周和第22周所觀察到的心梗、在第29周所觀察到的腦卒中，這可能和白介素12和白介素23的阻滯有一定關(guān)系?；颊咭话隳芎芎媚褪躑stekinumab的治療。

Ustekinumab對銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者的指(趾)炎和附著點處的炎癥有獨一無二的治療作用;同時對伴有脊柱關(guān)節(jié)炎的患者中也有一定效果，這為同時具有外周關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)炎的患者打開了一扇新的治療選擇的大門。

4 俾哥的斯治療難治性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的長期安全性評估

降尿酸治療是慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎綜合治療的重要組成部分，其目標(biāo)是維持血清尿酸(SUA)的濃度≤0.36 mol/L(≤6 mg/dl)［26，27］。長期維持穩(wěn)定的尿酸目標(biāo)值有利于縮小痛風(fēng)石的體積、排空關(guān)節(jié)滑液中的尿酸鹽結(jié)晶［28］、減少痛風(fēng)復(fù)發(fā)的頻率［29，30］。對于重度的慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)控制尿酸濃度＜5 mg/dl［31］。

在美國800萬痛風(fēng)患者中［32］，約有近3%的患者經(jīng)常規(guī)降尿酸治療(口服黃嘌呤氧化酶抑制劑)效果不佳，其主要原因是出現(xiàn)副作用、藥物不耐受，或有禁忌證［33，34］。這些患者出現(xiàn)痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)病變、炎癥反復(fù)發(fā)作、慢性疼痛的風(fēng)險較高，從而形成軀體功能障礙，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。至今為止，仍無更有效的降尿酸治療方案。俾哥的斯(pegloticase)——一種哺乳動物重組尿酸酶，用于對口服藥物常規(guī)治療無效的慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療［35，36］。

俾哥的斯治療難治性慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的耐受性和安全性已經(jīng)由前期6個月的雙盲安慰劑對照研究(RCT)所評估。俾哥的斯每2周或每4周一次注射治療后，分別有42%和35%患者達到了血漿尿酸(PUA)＜6 mg/dl的目標(biāo)，而安慰劑組患者的達標(biāo)率為0。所有初次注射俾哥的斯的患者，在用藥24 h內(nèi)均出現(xiàn)PUA水平降至正常。治療無反應(yīng)者的尿酸降低療效隨時間而逐漸消失。在RCT研究中，過敏反應(yīng)(IRs)是中斷治療的最常見的原因。

Michael A Becker［37］進行了一次開放實驗延伸性研究，共有149例患者，每例患者平均接受了(28±18)次的俾哥的斯注射治療，隨訪時間為(25±11)個月。痛風(fēng)的復(fù)發(fā)及IRs是主要的不良事件。而在經(jīng)治療尿酸持續(xù)下降及接受每2周一次治療的患者組中，上述不良事件的發(fā)生率較低。在11例發(fā)生嚴(yán)重IRs的患者中，有10例患者的IRs發(fā)生在尿酸超過6 mg/dl時。大部分在前期隨機對照研究中使用俾哥的斯的患者，在本研究中可表現(xiàn)出血漿血清尿酸持續(xù)＜6 mg/dl，同時，其痛風(fēng)石的溶解及痛風(fēng)癥狀的復(fù)發(fā)也得到了持續(xù)的改善。

俾哥的斯的長期安全性評估結(jié)果與前期6個月的RCT研究結(jié)果一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。在臨床癥狀的改善方面，前期RCT研究中經(jīng)俾哥的斯治療降尿酸達標(biāo)的患者，其痛風(fēng)石溶解和痛風(fēng)復(fù)發(fā)減少的療效可通過繼續(xù)治療而至少延長2.5年。

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