崔妍

（天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生物教研室，天津 300070）

·綜 述·

肥胖與腫瘤*

崔妍

（天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生物教研室，天津 300070）

肥胖；腫瘤；脂肪因子

隨著經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，肥胖已成為全球性的問題。1999年世界衛(wèi)生組織正式宣布肥胖為一種由多種因素引起的慢性代謝性疾病。根據(jù)2002年中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查結(jié)果顯示，全體人群超重和肥胖率分別為17.6%和5.6%，分別較10年前上升了38.6%和80.6%[1]。

中國目前超重者已達(dá)3.25億人。肥胖癥與2型糖尿病、高脂血癥、高血壓以及心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。有越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明，肥胖和腫瘤的發(fā)生有著密不可分的關(guān)系。2007年世界癌癥研究基金會(huì)和美國癌癥研究協(xié)會(huì)（WCRF/AICR）發(fā)表了關(guān)于肥胖與腫瘤之間聯(lián)系的觀點(diǎn)概要[2]，說明已發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌、食管癌、絕經(jīng)后乳腺癌、腎臟癌和子宮內(nèi)膜癌與體內(nèi)脂肪堆積之間有關(guān)聯(lián)的強(qiáng)有力的證據(jù)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌與腹部脂肪堆積有關(guān)聯(lián)；膽囊癌和絕經(jīng)前的乳腺癌與肥胖之間有關(guān)聯(lián)的可能性很大；肺癌和肝癌與肥胖相關(guān)是可能的。

在一項(xiàng)針對(duì)超過90萬名美國成年人（404576名男性和495477名女性）隨訪了16年（1982—1998年）的前瞻性組群研究中，發(fā)現(xiàn)[3]：體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＞40 kg/m2的男性和女性比體質(zhì)量正常者有更高的癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)。男性：相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）1.5，95%置信區(qū)間1.1～2.0；女性：RR 1.6，95%置信區(qū)間1.4～1.9。在一項(xiàng)對(duì)141個(gè)研究、包含282 137個(gè)癌癥案例的Meta分析[4]中，男性BMI增加5 kg/m2與食道癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌和腎癌是相關(guān)的（RR分別為1.52、1.33、1.24和1.24）[4]。而在女性中，BMI增加5 kg/m2與子宮內(nèi)膜癌、膽囊癌、食道癌和腎癌相關(guān)（RR分別為1.59、1.59、1.51和1.34）。這種關(guān)聯(lián)在來自北美、歐洲、澳大利亞和亞洲-太平洋區(qū)域的研究報(bào)道中與前述類似，在亞洲-太平洋區(qū)域的研究中還顯示BMI與乳腺癌關(guān)聯(lián)更緊密。

1）結(jié)腸癌：結(jié)腸癌是世界第4大癌癥相關(guān)死因。國際癌癥研究協(xié)會(huì)（IARC）報(bào)道體脂與患結(jié)腸直腸癌風(fēng)險(xiǎn)之間正相關(guān)性[5]，兩項(xiàng)Meta分析也發(fā)現(xiàn)了結(jié)腸癌發(fā)病率的增加與BMI之間的顯著關(guān)聯(lián)[6]。直腸癌的證據(jù)不是那么肯定，有些研究發(fā)現(xiàn)了較弱的陽性關(guān)系[6]。和正常體質(zhì)量者（BMI＜25 kg/m2）相比，肥胖人群（BMI≥30 kg/m2）患結(jié)腸直腸癌的RR為1.19（95%可信區(qū)間為1.11～1.29），中心性肥胖者對(duì)正常腰圍者的RR為1.45（95%可信區(qū)間為1.31～1.61）[7]。

2）乳腺癌：乳腺癌是全球女性的首位癌癥死因，每年有超過50萬女性死于乳腺癌[2]。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量每增加5 kg，患絕經(jīng)后乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加5%。肥胖對(duì)乳腺癌的危險(xiǎn)性超過激素替代治療。乳腺癌激素相關(guān)因素多國協(xié)作研究項(xiàng)目小組指出，BMI每增加1 kg/m2，患乳腺癌的危險(xiǎn)性提高3.1%，但該危險(xiǎn)性沒有因?yàn)榧に靥娲委煻焖僭黾覽8]。在前瞻性護(hù)士健康調(diào)查中，絕經(jīng)后的體質(zhì)量增加與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)[9]。與體質(zhì)量穩(wěn)定的女性相比，體質(zhì)量減輕能顯著降低患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。在這些數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，筆者估算出絕經(jīng)后乳腺癌有24%歸因于成人體質(zhì)量增加，而絕經(jīng)后體質(zhì)量增加可解釋7%絕經(jīng)后未進(jìn)行激素替代療法的女性患乳腺癌。

3）子宮內(nèi)膜癌：子宮內(nèi)膜癌大多數(shù)危險(xiǎn)因素與雌激素過量相關(guān)，肥胖就是其中一個(gè)危險(xiǎn)因素。薈萃分析顯示BMI每增加5 kg/m2患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加52%，而青年人BMI每增加5 kg/m2患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加31%。這項(xiàng)分析說明青年時(shí)期開始的BMI變化是重要的。腰圍臀圍比是反映中心性肥胖的一項(xiàng)指標(biāo)，也是子宮內(nèi)膜癌獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

4）腎癌：肥胖與腎細(xì)胞癌的發(fā)病率和病死率呈正性相關(guān)[10]。幾乎全部的研究，包括Adams等[11]報(bào)道18～50歲患者體質(zhì)量的增加與腎細(xì)胞癌的危險(xiǎn)性呈正性相關(guān)，＞50歲體質(zhì)量增加與腎細(xì)胞癌無明顯相關(guān)性。一項(xiàng)病例對(duì)照研究報(bào)道，BMI＞30 kg/m2男性患腎細(xì)胞癌的危險(xiǎn)性是BMI＜20 kg/m2男性的2.5倍，在女性則為3.3倍[12]。

5）食管癌：Merry等研究發(fā)現(xiàn)年齡在20歲以后，BMI每增加1kg/m2，患食管腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加14%；BMI增加≥8 kg/m2者患食管腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是BMI增加0～3.9 kg/m2者的3.4倍[13]。隨后的研究也發(fā)現(xiàn)了腹型肥胖、體內(nèi)脂肪堆積增加了患食管腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[14]。高的BMI也與賁門腺癌相關(guān)[15]，但腹型肥胖與賁門腺癌不相關(guān)[14]。

6）前列腺癌：前列腺癌與生活方式的關(guān)系不像乳腺癌和結(jié)腸癌那么明確。Rodriguez等人觀察到體質(zhì)量減輕超過11磅的男性與體質(zhì)量穩(wěn)定（變化≤5磅）者相比，患高級(jí)別前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[16]。Cerhan觀察到從50歲開始體質(zhì)量減少者患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著的降低趨勢(shì)以及體質(zhì)量增加者患病風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。Wright等人發(fā)現(xiàn)從18歲開始的體質(zhì)量增加顯著增加患致死性前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[18]。然而，不是所有研究都發(fā)現(xiàn)了這樣的關(guān)聯(lián)。

肥胖癥導(dǎo)致腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚未完全揭示，但已有基礎(chǔ)研究顯示胰島素抵抗和脂肪組織相關(guān)因子可能在發(fā)病過程中發(fā)揮了重要的作用。胰島素抵抗（IR）是致癌機(jī)制中最重要的環(huán)節(jié)，而肥胖尤其中心型肥胖是導(dǎo)致IR的重要原因。Giovannucci最早提出高體質(zhì)量，尤其是中心型肥胖，通過對(duì)胰島素生成的作用來增加結(jié)腸癌的發(fā)病率[19-20]的機(jī)制假設(shè)。胰島素和IGFs已在體外試驗(yàn)中證實(shí)可促進(jìn)結(jié)腸黏膜細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)[21]。一些前瞻性群組研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)的提高與IGF-1的絕對(duì)水平升高和IGFBP-3的水平降低相關(guān)。

有可能某些脂肪因子在調(diào)節(jié)癌癥發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)中起作用。來自脂肪組織本身的最可能的作用者是脂肪因子leptin、adiponectin和前炎癥因子。

1）炎性因子：最初觀察到腫瘤壞死因子α（TNF-α）在嚙齒動(dòng)物肥胖模型中分泌增加，這種應(yīng)答也在人類中被發(fā)現(xiàn)[22]并涉及其他細(xì)胞因子的分泌，包括白介素-6（IL-6）和血漿酶原活化因子抑制劑1（PAI-1）[23]。這些炎性因子可直接導(dǎo)致或加重肥胖癥相關(guān)的胰島素抵抗。有越來越多的證據(jù)表明，肥胖狀態(tài)導(dǎo)致的炎性環(huán)境從很多機(jī)制上與癌癥的發(fā)展密切相關(guān)。

2）瘦素（Leptin）：瘦素是最早發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，它是調(diào)控食欲和能量穩(wěn)態(tài)的反饋環(huán)路的中心介導(dǎo)者。瘦素主要作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但是瘦素受體（OBR）也在外周組織中低水平表達(dá)。不少研究證明OBR在很多癌癥中有表達(dá)，包括乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌[24-25]。在人類中，瘦素水平與肥胖密切相關(guān)，后續(xù)的研究證實(shí)這種激素可能與肥胖患者癌癥發(fā)生率增加是相關(guān)的。許多流行病學(xué)調(diào)查研究了瘦素水平與癌癥的關(guān)系：一項(xiàng)針對(duì)斯堪的納維亞男性開展的大型研究表明瘦素水平與前列腺癌危險(xiǎn)是相關(guān)的[26]；而針對(duì)日本女性結(jié)腸直腸癌的研究表明瘦素與增加的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且獨(dú)立于BMI[27]。

3）脂聯(lián)素（Adiponectin）：脂聯(lián)素是由脂肪組織分泌的具有明確心血管保護(hù)作用的因子。脂聯(lián)素水平在肥胖個(gè)體中是下降的，而脂聯(lián)素調(diào)控很多組織的葡萄糖和脂質(zhì)代謝。不少基礎(chǔ)研究和流行病學(xué)研究提出脂聯(lián)素有抗腫瘤作用。流行病學(xué)研究指出脂聯(lián)素和癌癥發(fā)生有聯(lián)系。在一項(xiàng)前瞻性研究中，脂聯(lián)素水平與女性絕經(jīng)后乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[28]。脂聯(lián)素水平也與子宮內(nèi)膜癌和腎細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[29]。使用病例對(duì)照研究，脂聯(lián)素5’端的一個(gè)SNP與降低結(jié)腸直腸癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。脂聯(lián)素還可以抑制前列腺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[30]。

近期研究還表明，除了胰島素抵抗、脂肪因子和前炎癥因子，脂質(zhì)和脂質(zhì)通路也是導(dǎo)致肥胖與腫瘤發(fā)生的重要因素。脂肪酸合酶（FASN）、脂肪基質(zhì)細(xì)胞（ASC）在癌癥狀態(tài)水平升高，其通路在體內(nèi)或體外試驗(yàn)中證實(shí)與腫瘤的發(fā)生和其生物學(xué)行為密切相關(guān)。人類乳腺癌細(xì)胞株、卵巢癌、前列腺癌和結(jié)腸、胃、食管及口腔的癌前病變中可見到升高的FASN酶、mRNA和酶活性[31]，且FASN升高似乎為引起惡性疾病所必須。ASC可從內(nèi)生的白色脂肪組織進(jìn)入腫瘤，在腫瘤中它們可以作為血管周圍脂肪并分化為脂肪細(xì)胞。腫瘤內(nèi)的脂肪細(xì)胞與腫瘤血管化增加和鄰近的惡性細(xì)胞增殖增加相關(guān)[32]。

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：1672-1519（2014）03-0187-03

2013-10-08）

（本文編輯：滕曉東，馬曉輝）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.03.19

國家臨床重點(diǎn)?？?/p>

崔 妍（1986-），女，博士，講師，從事肥胖相關(guān)疾病研究。