鄧小林 陳偉豪 關(guān)志忱

綜述

β-3腎上腺素受體激動(dòng)劑治療膀胱過度活動(dòng)癥的研究進(jìn)展

鄧小林1陳偉豪2關(guān)志忱3△

膀胱過度活動(dòng)癥（OAB）是一種常見多發(fā)疾病，其治療主要是保守治療，抗毒蕈堿藥是目前治療OAB的一線藥物。但抗毒蕈堿藥對于部分OAB無效，而且該類藥物的不良反應(yīng)限制了其廣泛應(yīng)用。近年來，隨著OAB病理機(jī)制的深入研究，大量基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)β3-腎上腺素受體（β-3AR）激動(dòng)劑有望成為治療OAB的一類新藥。本文就β-3AR激動(dòng)劑的藥理特征、有效性、安全性和耐受性進(jìn)行綜述。

腎上腺素能β激動(dòng)劑；膀胱,過度活動(dòng)性；綜述

膀胱過度活動(dòng)癥（OAB）是一種以尿急癥狀為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿癥狀，可伴或不伴有急迫性尿失禁。目前，保守治療仍是OAB的一線治療，其中的藥物治療是最常用且最易被患者接受的方法，抗毒蕈堿藥是美國食品與藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療OAB的一線藥物。但抗毒蕈堿藥對于部分OAB并無效果，而且該類藥物存在口干、便秘、嗜睡、視力模糊等不良反應(yīng)，這在一定程度上限制了其廣泛應(yīng)用[1]。

膀胱的正常功能除了受毒蕈堿型乙酰膽堿受體介導(dǎo)外，還受到腎上腺素受體的調(diào)節(jié)，其中的β3-腎上腺素受體（β-3AR）是調(diào)節(jié)人膀胱逼尿肌舒張最重要的因素，這為藥物治療OAB提供了新靶點(diǎn)。近年來，大量基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)β-3AR激動(dòng)劑有望成為治療OAB的一線用藥，本文就β-3AR激動(dòng)劑治療OAB的研究進(jìn)展綜述如下。

1 β-3AR及其激動(dòng)劑

1.1 β-3AR的發(fā)現(xiàn) β腎上腺素受體（β-3AR）依據(jù)生理效應(yīng)的不同，最初分為β-1和β-2兩種亞型。1989年Emorine等[2]在人脂肪細(xì)胞中首次分離并克隆出非典型腎上腺素能受體基因，這種受體稱為β-3AR。β-3AR與β-1AR和β-2AR均為G蛋白偶聯(lián)受體，有3個(gè)胞內(nèi)環(huán)和3個(gè)胞外環(huán)，但它的C末端沒有蛋白激酶A（PKA）磷酸化和β-AR激酶磷酸化位點(diǎn)。

1.2 β-3AR的分布 β-3AR廣泛存在于脂肪組織、心血管系統(tǒng)、膀胱、胃腸道等多種人體的組織中，但是其分布情況與物種類別有關(guān)，β-3AR的三種亞型（β-1AR、β-2AR和β-3AR）在人膀胱均有表達(dá)。有研究利用定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）法分析膀胱中三種亞型β-AR mRNA的表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)正常和病理狀態(tài)下的膀胱中β-3AR mRNA表達(dá)量明顯高于其他兩型[3]。Otsuka等[4]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，β-3AR表達(dá)于人膀胱的多種組織中，包括逼尿肌、間質(zhì)細(xì)胞和尿路上皮。

1.3 β-3AR激動(dòng)劑 β-3AR激動(dòng)劑是含有羥基團(tuán)的化合物，可分為四大類：芳基乙醇胺類、芳氧基丙醇胺類、苯并吡喃類和四氫異喹啉類，其中研究最多的是前兩類。目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的治療OAB的β-3AR激動(dòng)劑有米拉貝隆、利托貝隆和索拉貝隆[5]，尚未進(jìn)行臨床試驗(yàn)的有TRK-380[6]，其中利托貝隆未通過Ⅲ期臨床試驗(yàn)。米拉貝隆于2011年7月在日本首次獲推薦批準(zhǔn)，2012年6月獲FDA批準(zhǔn)，該藥是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療OAB的β-3AR激動(dòng)劑。

2 作用機(jī)制

膀胱逼尿肌的收縮有排尿期收縮和儲(chǔ)尿期自主性收縮兩種。排尿期收縮是由膽堿能神經(jīng)釋放的收縮遞質(zhì)（乙酰膽堿和ATP）介導(dǎo)的協(xié)調(diào)性收縮，而儲(chǔ)尿期的自主性收縮是由機(jī)械敏感的傳入神經(jīng)介導(dǎo)。目前認(rèn)為，β-3AR激動(dòng)劑主要是通過作用于儲(chǔ)尿期逼尿肌上的β-3AR來抑制自主收縮，從而介導(dǎo)增加膀胱順應(yīng)性和延遲排尿反射[7]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，β-3AR激動(dòng)劑抑制自主性收縮的分子機(jī)制是通過激活第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP），cAMP再激活PKA，PKA能磷酸化細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的靶蛋白，最終導(dǎo)致平滑肌松馳。但Petkov[8]發(fā)現(xiàn)cAMP在介導(dǎo)膀胱舒張中的作用遠(yuǎn)不如K+通道的作用。目前關(guān)于其下游的具體分子機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。同時(shí)β-3AR激動(dòng)劑也能直接作用于尿路上皮和傳入神經(jīng)的β-3AR，抑制儲(chǔ)尿期逼尿肌的自主收縮，從而延遲排尿反射的啟動(dòng)[9]，最終緩解OAB。Michel等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與抗毒蕈堿藥不同，β-3AR激動(dòng)劑在增加膀胱容量和減少排尿次數(shù)的同時(shí)并不影響排尿期的壓力和殘余尿量。

3 不良反應(yīng)

β-3AR除存在于膀胱外，還廣泛分布于脂肪組織、心血管系統(tǒng)、前列腺、胃腸道等[11]，因此β-3AR激動(dòng)劑在治療OAB的同時(shí)，會(huì)產(chǎn)生如高血壓、鼻咽炎、尿路感染、頭痛等不良反應(yīng)，其中最需關(guān)注的是心血管不良反應(yīng)。

3.1 心血管不良反應(yīng) 在人的心肌細(xì)胞中能檢測到β-3AR mRNA，但是心肌細(xì)胞中是否表達(dá)相應(yīng)的蛋白尚未得到一致認(rèn)可，β-3AR激動(dòng)劑對心臟的生理作用尚存在較大爭議[12]。Gauthier等[13]發(fā)現(xiàn)β-3AR激動(dòng)劑對心臟的作用與心臟本身的功能狀態(tài)有關(guān)：抑制生理心肌的收縮，但對心力衰竭的心臟卻有保護(hù)性作用。隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）研究發(fā)現(xiàn)劑量小于100 mg/d的米拉貝隆不會(huì)延長QT間期[14]；健康志愿者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，隨著用量的增加，米拉貝隆會(huì)加快心率，與安慰劑組相比，50、100和200 mg/d的米拉貝隆加快的最大心率分別為6.7、11和17次/min，這種不良反應(yīng)在停藥后是可逆的[15]。

3.2 對血壓的影響 早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，β-3AR激動(dòng)劑BRL37344和CGP12177引起的血管舒張作用是由NO介導(dǎo)的，若去除血管內(nèi)皮或預(yù)先給予NO合成酶抑制劑L2NMMA，則β-3AR激動(dòng)劑引起的舒張作用明顯下降[16]。目前認(rèn)為β-3AR激動(dòng)劑能直接引起血管舒張[13]，理論上會(huì)導(dǎo)致血壓降低。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，無論是健康人群還是OAB患者，治療劑量的米拉貝隆可使血壓升高0.5～1 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），這種不良反應(yīng)在停藥后是可逆的[15]。

4 米拉貝隆的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)

4.1 藥物動(dòng)力學(xué) 米拉貝隆是一種口服緩釋片，有25 mg和50 mg兩種規(guī)格，由日本安斯泰來（Astellas）公司生產(chǎn)。其生物利用度為20%～30%，受性別、劑量和飲食等因素的影響[16]。對4例男性健康青年受試者研究顯示，14C標(biāo)記的米拉貝隆（160 mg）溶液經(jīng)受試者空腹單劑量口服后，可迅速吸收，達(dá)峰時(shí)間（tmax）為1.0 h；其在血液循環(huán)中主要以原形存在，主要以原形經(jīng)尿液（55%）和糞便（34%）排泄，尿液中存在各種代謝物，包括酰胺水解產(chǎn)物（48%）、葡糖苷酸化產(chǎn)物（34%）和仲胺的N-脫烷基化或氧化產(chǎn)物（18%）[17]。

4.2 藥物相互作用 米拉貝隆具有高度親脂性，主要經(jīng)肝臟的細(xì)胞色素P450和P2D6途徑代謝[18-19]，因此本品與其他細(xì)胞色素P2D6底物的藥物合用時(shí)要注意藥物動(dòng)力學(xué)的相互作用。另外，細(xì)胞色素P2D6基因具有多態(tài)性，個(gè)體間酶的活性存在較大差異，故臨床使用時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的具體情況調(diào)整劑量，對存在重度腎功能損害和中度肝功能不全的患者，推薦使用25 mg/d的米拉貝隆。

5 臨床研究

5.1 米拉貝隆Ⅱ期臨床試驗(yàn) Chapple等[20]在歐洲6個(gè)國家的31個(gè)地區(qū)對米拉貝隆做了ⅡA期臨床試驗(yàn)，共納入262例OAB患者，納入患者隨機(jī)分為安慰劑組、托特羅定組、米拉貝隆100 mg/d組和150 mg/d組，4周后各組排尿次數(shù)分別降低了9%、11%、17%和18%；此外，米拉貝隆2組患者的尿失禁次數(shù)、排尿次數(shù)和每次排尿量有了顯著改善，米拉貝隆150 mg/d組患者出現(xiàn)輕微的心跳加快（增加5次/min），但未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。隨后進(jìn)行的ⅡB期臨床試驗(yàn)也證實(shí)了米拉貝隆能有效治療OAB，安慰劑組與不同劑量治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，平均為45.2%（安慰劑組43.2%，米拉貝隆組43.8%～47.9%）；由于藥物的不良反應(yīng)被迫停藥的總比例為3.2%（安慰劑組3.0%，米拉貝隆組2.4%～5.3%）[21]。

5.2 米拉貝?、笃谂R床試驗(yàn) 米拉貝隆的Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了其能安全、有效地治療OAB[22-24]。Nitti等[22]在北美進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了50或100 mg/d的米拉貝隆能有效治療OAB。納入人群平均年齡60.1歲（女性74.3%），病史至少3個(gè)月的1 329例OAB患者，患者在治療前每24 h排尿至少8次，且每72 h至少出現(xiàn)3次尿急，其中29.7%的患者有尿失禁癥狀，32.2%有尿頻但無尿失禁癥狀，38.1%兼有尿急和尿失禁癥狀；患者隨機(jī)分為米拉貝隆50 mg/d組（n=443）、100 mg/d組（n=433）和安慰劑組（n=453），持續(xù)治療12周，結(jié)果顯示隨訪結(jié)束時(shí)，50和100 mg/d組受試者每24 h尿失禁與排尿次數(shù)分別較安慰劑組平均減少1.47和1.63次與1.66和1.75次，而安慰劑組僅減少1.13和1.05次（P＜0.05）；且50和100 mg/d劑量組受試者的排尿量也有顯著改善，分別平均增加18.2和18.0 mL，安慰劑組僅增加7.0 mL（P＜0.05）；兩劑量組和安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似（51.6%、46.9%和50.1%），其中常見不良反應(yīng)為高血壓（6.1%、4.9%和6.6%）、尿路感染（2.7%、3.7%和1.8%）、頭痛（3.2%、3.0%和2.0%）、鼻咽炎（3.4%、2.5%和2.9%）以及口干（0.5%、2.1%和1.5%）。Khullar等[23]在歐洲和澳大利亞進(jìn)行的另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)也得到了類似的結(jié)果，該研究設(shè)立了4 mg/d的托特羅定緩釋片作為對照組，結(jié)果顯示，米拉貝隆組的改善程度優(yōu)于托特羅定組，且無口干不良反應(yīng)，在高血壓和泌尿系感染的發(fā)生率方面無明顯差異。Van Kerrebroeck等[24]也研究發(fā)現(xiàn)25 mg/d的米拉貝隆能有效改善患者的OAB癥狀。

5.3 索拉貝隆的臨床試驗(yàn) Ohlstein等[25]采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)評估了索拉貝隆治療258例中、重度OAB（平均每天發(fā)生4.5次尿失禁）女性患者的有效性和安全性，經(jīng)過8周治療，125 mg/d組患者的尿失禁次數(shù)、排尿次數(shù)和每次排尿量有明顯改善，無一例出現(xiàn)尿潴留，最常見的不良反應(yīng)為頭痛和鼻咽炎，通過24 h監(jiān)測患者的動(dòng)態(tài)血壓、生化學(xué)、血液學(xué)和心電圖參數(shù)，未觀察到有明顯變化。

β-3AR激動(dòng)劑作為治療OAB的一種新藥，效果確切，安全、耐受性較好，具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，β-3AR激動(dòng)劑介導(dǎo)逼尿肌舒張的具體機(jī)制還未完全闡明；其有效性和安全性還有待于更大規(guī)模和長期的研究，尤其是心血管不良反應(yīng)。

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(1)對待兼職態(tài)度：數(shù)據(jù)顯示，大部分學(xué)生都從事過兼職，只有小部分學(xué)生表示對兼職毫無興趣，大四年級中，有將近70%的學(xué)生都有過兼職經(jīng)歷，且女生比男生對待兼職的態(tài)度更加積極。

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（2013-05-06收稿 2013-09-30修回）

（本文編輯 李鵬）

Progress of β3-Adrenoceptor Agonists in the Treatment of the Overactive Bladder

DENG Xiaolin1，CHEN Weihao2，GUAN Zhichen3
1 Ganzhou People's Hospital,Ganzhou 341000,China;2 The First Affiliated Hospital,Medical College of Shantou University;3 Department of Urology,Shenzhen Hospital of Beijing University

The overactive bladder syndrome(OAB)is a prevalent condition among adults.Currently,the present treatment is mainly conservative therapy.Antimuscarinic drugs are currently the first-line treatment for OAB.However,many patients experienced insufficient therapeutic benefit and/or unpleasant side effects.Recent advances in the understanding of the physiopathology of OAB have driven a huge amount of basic and clinical research into novel pharmacological compounds.β3-adrenoceptor agonists are an emerging drug class for the treatment of the OAB.This study reviewed the pharmacological profile of β3-adrenoceptor agonists and discussed the efficacy,safety and tolerability.

β-adrenoceptor agonists;bladder,overactive;review

R738.1 【

】 A 【DOI】 10.3969/j.issn.0253-9896.2014.03.029

1江西贛州，贛州市人民醫(yī)院（郵編341000）；2汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院；3北京大學(xué)深圳醫(yī)院泌尿外科

△通訊作者 E-mail：guanzhichen@tom.com