李 靜，謝 誠

心力衰竭(簡稱心衰)是多種心血管疾病的終末階段，是一種進行性病變，一旦起始，即使臨床處于穩(wěn)定階段，仍可自身不斷發(fā)展。目前已明確，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高致多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞因子激活是造成心衰惡性循環(huán)的最重要機制，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑(MRA)通過阻斷RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，既能緩解或消除心衰癥狀，又能改善血流動力學及左室功能，提高運動耐力，改善生活質(zhì)量，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，降低病死率，因此心衰治療關(guān)鍵是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，阻斷心肌重構(gòu)[1]。各國心衰指南均已確立以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑，即ACEI/ARB、β-受體阻滯劑和MRA為基礎(chǔ)的治療原則。本研究旨在了解我院慢性心衰藥物治療中神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀，為心衰規(guī)范化治療提供臨床資料。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取蘇州大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科2012年8月—2013年7月住院的慢性心衰患者。入選標準：以器質(zhì)性心臟病為第一診斷，紐約心臟病學會(NYHA)的心功能分級Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：(1)肺源性心臟病；(2)急性心衰或慢性心衰急性加重；(3)急性心肌梗死或病毒性心肌炎致心衰3個月以內(nèi)；(4)合并嚴重肝腎功能不全或其他嚴重的急性疾病。

1.2 研究方法 按照統(tǒng)一制定的表格逐項填寫患者的病歷信息，包括：(1)患者基本情況：性別、年齡、基礎(chǔ)心臟病、合并疾病、心功能NYHA分級等；(2)藥物使用情況：藥物名稱、起始劑量、維持劑量、減量及停用、用藥禁忌證等；(3)體征及實驗室檢查：心率、血壓、左室射血分數(shù)(LVEF)、B型鈉尿肽前體(pro-BNP)、肝腎功能、電解質(zhì)等。

1.3 評價標準 參照《2012歐洲心臟病學會(ESC)急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》[2]和《2007中國慢性心力衰竭診斷治療指南》[3]，規(guī)定如下：(1)ACEI/ARB適應(yīng)證為所有慢性收縮性心衰患者，除非有此類藥物的禁忌證或不能耐受此類藥物治療者。禁忌證：①雙側(cè)腎動脈狹窄；②血鉀>5.5 mmol/L；③血肌酐(Cr)>221.0 μmol/L；④低血壓(收縮壓<90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)；⑤有嚴重不良反應(yīng)者(如血管神經(jīng)性水腫、腎功能損害)。(2)β-受體阻滯劑適應(yīng)證為所有慢性收縮性心衰患者(有明顯液體潴留者達到干體質(zhì)量后)，除非有此類藥物的禁忌證或不能耐受此類藥物治療者。禁忌證：①支氣管痙攣性疾病；②心動過緩(心率<60次/min)；③Ⅱ度及以上房室阻滯(已安裝起搏器者除外)；④低血壓(收縮壓<90 mm Hg)。(3)MRA適應(yīng)證為已使用ACEI/ARB和β-受體阻滯劑，仍有持續(xù)癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ級)LVEF≤40%者。禁忌證：①Cr>221.0 μmol/L；②血鉀>5.0 mmol/L。目標劑量達標標準[2-3]：(1)ACEI/ARB：指南推薦的目標劑量，如貝那普利10～20 mg/d、培哚普利4～8 mg/d、厄貝沙坦300 mg/d等；(2)β-受體阻滯劑：清晨靜息心率55～60次/min，不低于55次/min，合并房顫者靜息心率<80次/min；(3)MRA：指南推薦的目標劑量，如螺內(nèi)酯20 mg/d。ACEI/ARB、β-受體阻滯劑最大耐受量達標標準：血壓不低于90/60 mm Hg。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 共調(diào)查18～96歲患者621例，平均年齡(69±13)歲，其中男性397例，女性224例。入選患者心功能NYHAⅡ級111例(17.9%)、Ⅲ級270例(43.5%)、Ⅳ級240例(38.6%)。病因構(gòu)成以高血壓性心臟病和冠心病為主，分別為229例(36.9%)和165例(26.6%)。合并房顫患者250例，糖尿病180例。

2.2 三類藥物使用率情況 三類神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑中β-受體阻滯劑使用率為90.2%，ACEI/ARB為84.2%，MRA為68.3%；三者間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=103.017，P<0.01)，且兩兩間差異亦均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。不同NYHA分級MRA的使用率間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=59.720，P<0.01)，其中NYHAⅡ級與NYHA Ⅲ、Ⅳ級間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，而NYHA Ⅲ級與Ⅳ級間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；ACEI/ARB及β-受體阻滯劑各組使用率間差異均無統(tǒng)計學意義(χ2值分別為1.921、1.824，P>0.05，見表1)。未用藥患者中，存在ACEI/ARB、β-受體阻滯劑使用禁忌者分別為42例(6.8%)和40例(6.4%)。

2.3 三類藥物聯(lián)合使用情況 621例患者中，聯(lián)合使用神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑患者達90.7%(563例)，其中52.3%聯(lián)合使用三類藥物，23.2%僅聯(lián)合使用ACEI/ARB和β-受體阻滯劑，其他聯(lián)合用藥包括ACEI/ARB+MRA、β-受體阻滯劑+MRA，無ACEI+ARB聯(lián)合用藥情況(見表2)。

2.4 三類藥物用法用量

2.4.1 ACEI/ARB 523例用藥患者均為使用一種ACEI或ARB，涉及品種包括貝那普利、福辛普利、培哚普利、依那普利、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、纈沙坦等(見表3)。

表1 不同NYHA分級患者三類神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的使用率〔n(%)〕

Table1 The usage rates of three types of neuroendocrine inhibitors in different NYHA classification

NYHA分級總例數(shù)ACEI/ARBβ-受體阻滯劑MRAⅡ級111 98(88 3) 100(90 1) 42(37 8) Ⅲ級270223(82 6)239(88 5)195(72 2)Ⅳ級240202(84 2)221(92 1)187(77 9)合計621523(84 2)560(90 2)424(68 3)

注：NYHA分級=紐約心臟病學會心功能分級，ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，ARB=血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，MRA=醛固酮受體拮抗劑

表2 不同NYHA分級患者三類神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑聯(lián)合使用情況 〔n(%)〕

Table2 Combination of three types of neuroendocrine inhibitors in different NYHA classification

NYHA分級總例數(shù)ACEI/ARB+β-受體阻滯劑ACEI/ARB+β-受體阻滯劑+MRAACEI/ARB+MRAβ-受體阻滯劑+MRAⅡ級11151(45 9)37(33 3)3(2 7)1(0 9)Ⅲ級27052(19 3)143(53 0)21(7 8)29(10 7)Ⅳ級24041(17 1)145(60 4)12(5 0)28(11 7)合計621144(23 2)325(52 3)36(5 8)58(9 3)

表3 ACEI/ARB日劑量(mg)

2.4.2 β-受體阻滯劑 560例用藥患者中，521例使用琥珀酸美托洛爾，14例使用酒石酸美托洛爾，20例使用卡維地洛，1例普萘洛爾，2例索他洛爾，1例琥珀酸美托洛爾與酒石酸美托洛爾聯(lián)用，1例美托洛爾與卡維地洛聯(lián)用，前3類藥物給藥劑量見表4。

2.4.3 MRA 424例用藥患者中266例(62.7%)LVEF≤40%，所有患者均選用螺內(nèi)酯，維持量均為20 mg/d，其中120例為初次使用該藥，起始劑量均給予20 mg/d。361例(85.1%)與ACEI/ARB聯(lián)合使用，384例(90.6%)與袢利尿劑(包括呋塞米及托拉塞米)聯(lián)用。20例(4.7%)出現(xiàn)高鉀血癥(血鉀>5.5 mmol/L)，其中17例與ACEI/ARB聯(lián)用，3例未同時使用袢利尿劑。

2.5 三類藥物劑量達標率 所有使用MRA患者均達目標劑量，ACEI/ARB和β-受體阻滯劑達到目標劑量或最大耐受量比例分別為78.6%和84.1%(見表5)。

表4 β-受體阻滯劑日劑量(mg)

表5 三類藥物劑量達標情況

注：-為無；與ACEI/ARB組比較，*P<0.05，△P<0.01

3 討論

心衰的治療目標不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對心肌重構(gòu)的機制，防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，即通過積極的神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控治療降低心衰的死亡率和住院率[4]。2012年歐洲心臟病學會(ESC)和2013年美國心臟病學院/美國心臟學會(ACCF/AHA)均將三大類神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑——ACEI(或ARB)、β-受體阻滯劑和MRA作為慢性心衰的基礎(chǔ)治療(Ⅰ類推薦，A級證據(jù))[2,5]。通過對本院心內(nèi)科慢性心衰患者神經(jīng)內(nèi)分泌抑制治療的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)存在以下特點。

3.1 ACEI/ARB、β-受體阻滯劑使用不足，MRA使用過度 β-受體阻滯劑可降低交感神經(jīng)過度興奮，解除冠脈痙攣，具有降低心率，減少心肌氧耗，改善舒張期充盈和順應(yīng)性，防止心肌細胞內(nèi)鈣離子超載，抑制心室重構(gòu)，減少室顫等惡性心律失常等作用。ACEI/ARB通過抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的生成，擴張血管，降低外周血管阻力，抗動脈粥樣硬化，改善血管內(nèi)皮功能，減輕水鈉潴留，抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重塑，減輕醛固酮對心血管系統(tǒng)的不良影響等。慢性心衰患者，特別是收縮性心衰，一經(jīng)診斷，應(yīng)盡早合用上述兩藥。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，本院慢性心衰患者ACEI/ARB使用率為84.2%，β-受體阻滯劑使用率為90.2%，不同NYHA分級患者兩藥使用率無顯著差異；同時使用上述兩類藥物者達75.5%，而存在ACEI/ARB、β-受體阻滯劑使用禁忌者僅為6.8%和6.4%，即有11.2%的患者無兩藥禁忌而未采取聯(lián)合用藥，且隨NYHA分級增高，兩藥聯(lián)合使用率逐漸降低。研究表明ACEI/ARB對心肌重構(gòu)有適度影響，常常可使LVEF根本改善；而β-受體阻滯劑可抗心肌缺血，對降低心源性猝死可能更有效，并可使總死亡率顯著而早期降低；同時抑制兩種神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可產(chǎn)生相加的有益效應(yīng)[6]，因此慢性心衰患者的治療應(yīng)盡可能采取ACEI/ARB和β-受體阻滯劑聯(lián)合給藥的方式。

慢性心衰患者在長期應(yīng)用ACEI/ARB治療過程中，可能出現(xiàn)“醛固酮逃逸”現(xiàn)象導致藥物療效降低，MRA可協(xié)助ACEI/ARB進一步控制醛固酮水平，減少心肌及血管纖維化，改善左室重構(gòu)，降低心衰患者死亡率，減少發(fā)病率，多用于NYHA Ⅲ級和Ⅳ級的嚴重心衰患者[7]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)我院MRA使用率與心功能分級密切相關(guān)，NYHA Ⅲ、Ⅳ級明顯高于Ⅱ級，其中62.7%用藥患者LVEF≤40%，符合上述MRA應(yīng)用特點，但許多患者MRA與ACEI/ARB、β-受體阻滯劑同時啟動，與指南推薦的“對盡管用了ACEI/ARB和β-受體阻滯劑治療仍有持續(xù)癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ級)LVEF≤40%的患者推薦使用MRA降低心衰住院和早亡的危險”存在一定差距。

3.2 劑量達標率參差不齊 我院慢性心衰患者使用三大類神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑劑量達標率MRA>β-受體阻滯劑>ACEI/ARB，分析原因可能為：(1)MRA對血壓影響小，藥品規(guī)格1片即為目標劑量20 mg，便于給藥和達標。(2)已有研究發(fā)現(xiàn)，在心功能NYHAⅡ、Ⅲ級的患者先使用β-受體阻滯劑者，心功能及射血分數(shù)的改善均優(yōu)于先使用ACEI患者，臨床在初始治療及劑量調(diào)整時可能會優(yōu)先選用β-受體阻滯劑[8]。(3)慢性心衰患者常伴心率增快，有些患者合并房顫等快速心律失常，臨床用藥優(yōu)先選擇β-受體阻滯劑控制心率，許多患者心率未達目標值而血壓已不可耐受，導致ACEI/ARB劑量無法增加甚至喪失用藥機會。因此，臨床上對于β-受體阻滯劑的優(yōu)先使用及劑量調(diào)整無可厚非。而RAAS系統(tǒng)激活在慢性心衰心肌重構(gòu)中的作用與交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高同樣關(guān)鍵，如何平衡ACEI/ARB和β-受體阻滯劑的給藥劑量，針對每位患者提出個體化治療方案，使藥物療效最大化，是慢性心衰神經(jīng)內(nèi)分泌抑制治療中的一個重要問題。

3.3 用量個體差異顯著 我院慢性心衰患者螺內(nèi)酯給藥劑量相對固定，所有患者維持量均予20 mg/d。ACEI/ARB和β-受體阻滯劑的給藥劑量差異較顯著，如貝那普利維持量2.5～20 mg/d、厄貝沙坦37.5～300 mg/d、琥珀酸美托洛爾11.875～300 mg/d，劑量最大者與最小者相差近10倍，琥珀酸美托洛爾甚至達到25倍，反映兩類藥劑量滴定的個體化；但值得注意，某些藥物出現(xiàn)超劑量使用情況，如培哚普利12 mg/d、氯沙坦200 mg/d、替米沙坦160 mg/d。慢性心衰的藥物治療是一個漫長的過程，期間患者的病情會不斷變化，導致藥物劑量的不足或過量，需要相應(yīng)調(diào)整；國際指南認為，神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑應(yīng)盡量達到臨床試驗推薦的目標劑量，以降低心衰患者總死亡率、猝死率和住院率。因此，慢性心衰神經(jīng)內(nèi)分泌抑制治療的個體化不應(yīng)僅限于劑量滴定過程，更重要的是貫穿于其整個治療過程中的個體化劑量調(diào)整，并盡可能達到目標劑量。

3.4 聯(lián)合用藥安全性尚待加強 MRA和ACEI/ARB均有保鉀作用，兩類藥同時使用，特別是大劑量應(yīng)用ACEI/ARB時，可增加高鉀血癥風險。本調(diào)查中共424例患者使用MRA，85.1%聯(lián)合使用ACEI/ARB，90.6%聯(lián)合使用袢利尿劑，4.7%患者出現(xiàn)高鉀血癥，其中85%高鉀血癥患者合用ACEI/ARB，15%未使用袢利尿劑。我院現(xiàn)主要采取以下措施降低高鉀血癥風險：(1)血鉀>5.0 mmol/L患者暫緩給藥，先予加

強利尿，待血鉀降低后再給藥；(2)除非低鉀血癥患者(血鉀<3.5 mmol/L)，起始用藥后均加用袢利尿劑；(3)加強血鉀監(jiān)測，3～5 d一次，一旦血鉀>5.5 mmol/L，立即停用MRA，ACEI/ARB減量。仍出現(xiàn)高鉀血癥原因可能為：(1)聯(lián)合使用的ACEI/ARB劑量偏大；(2)袢利尿劑用量相對不足；(3)血鉀監(jiān)測不到位，尤其存在腎功能不全患者監(jiān)測周期過長。因此，建議在MRA和ACEI/ARB聯(lián)合使用時，注意調(diào)整后者劑量及袢利尿劑用量，并縮短血鉀監(jiān)測周期。

綜上所述，三大類神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑作為慢性心衰藥物治療的基石，在我院已廣泛應(yīng)用。我院對上述藥物的使用仍與指南推薦存在一定差距，特別是用藥適應(yīng)證的把握和劑量滴定，聯(lián)合用藥中也出現(xiàn)相關(guān)藥物不良反應(yīng)。因此，建議臨床遵循各國指南，進一步完善神經(jīng)內(nèi)分泌抑制治療，并加強相關(guān)不良事件的藥學監(jiān)護，以提高綜合治療效果，改善患者預后。

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