邊曉慧，劉大軍，鄭 華，紀鎮(zhèn)華，蘇曉曉，李德天

隨著透析技術(shù)和患者管理流程的持續(xù)改進，維持性血液透析(MHD)患者的生存質(zhì)量明顯提高，但與普通人群相比，MHD患者仍有更高的死亡率，尤其是易死于心腦血管疾病。本研究選擇穩(wěn)定規(guī)律血液透析患者53例，隨訪60個月，觀察MHD患者全因死亡和心腦血管病因死亡的發(fā)生率，分析死亡的相關(guān)因素，為進一步提高治療質(zhì)量與降低死亡率提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2006年12月—2007年1月在我院進行規(guī)律血液透析的患者。納入標準：(1)常規(guī)血液透析至少6個月；(2)年齡>18歲；(3)患者自愿參加，且簽署知情同意書。排除標準：近3個月有急性心腦血管疾病、急性感染性疾病、未達到干體質(zhì)量、惡性疾病或肝硬化等可能影響生存的疾病者。本研究獲得中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院倫理委員會的批準。本研究共納入符合標準的患者53例，其中男23例，女30例；年齡36～73歲，平均年齡62歲；入選患者的原發(fā)病分別為慢性腎小球腎炎(25例)、慢性間質(zhì)性腎炎(12例)、糖尿病腎病(8例)、高血壓腎硬化(7例)和病因不明(1例)。

1.2 血液透析 所有患者每次行常規(guī)血液透析治療，每周2～3次，血流量200～250 ml/min，采用碳酸氫鈉透析液(30 mEq/L)，透析流量為500 ml/min。所有的透析器為生物相容性聚砜膜，膜面積為1.5 m2，透析的效率應(yīng)用尿素清除指數(shù)(Kt/V)和尿素下降率來評估。入選患者繼續(xù)常規(guī)應(yīng)用降壓藥、重組人促紅細胞生成素、鐵劑和鈣劑等。

1.3 臨床及實驗室資料收集 記錄入選患者的一般資料，包括年齡、體質(zhì)指數(shù)、平均動脈壓、透析年限、原發(fā)病等；進入研究后在常規(guī)血液透析前后立即采集全血標本，30 min內(nèi)分離出血清，于本院檢驗科行血紅蛋白、血清清蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、膽固醇、血鈣、血磷、全段甲狀旁腺激素、C反應(yīng)蛋白等檢測。

1.4 隨訪 對入選的53例患者進行隨訪，隨訪時間截止至2012-01-31，或死亡、腎移植、轉(zhuǎn)為腹透之日。記錄隨訪過程中死亡患者的死亡時間及死亡原因。心腦血管疾病死亡包括猝死、心力衰竭、心肌梗死、腦卒中。

2 結(jié)果

2.1 死亡與存活患者的基礎(chǔ)資料比較 死亡患者年齡、血清清蛋白、C反應(yīng)蛋白、血磷、鈣磷乘積與存活患者相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 Kaplan-Meier 生存分析 53例MHD患者在5年的隨訪過程中，26例死亡，1例行腎移植，1例轉(zhuǎn)為腹膜透析。隨訪5年期間沒有患者失訪。Kaplan-Meier生存分析顯示本研究的1、3、5年的累計存活率分別為90.6%、64.2%、50.9%，其生存率曲線見圖1。隨訪結(jié)束時，死亡的26例患者中有15例(57.7%)死于心腦血管疾病，5例(19.3%)死于全身衰竭，2例(7.7%)死于肺癌，1例(3.8%)死于呼吸衰竭，1例(3.8%)死于門靜脈血栓合并消化道出血，2例(7.7%)死因不明。死亡時間為入組后4～59個月，平均為(26.6±15.6)個月。

Kaplan-Meier生存結(jié)果分析提示高齡、高C反應(yīng)蛋白水平和低血清清蛋白水平均有更低的存活率，Log-rank檢驗分別為χ2=5.065，P=0.024；χ2=8.727，P=0.003；χ2=5.376，P=0.020，見圖2～4。

2.3 危險因素分析 單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示年齡、C反應(yīng)蛋白、清蛋白均能夠獨立預(yù)測該人群的全因死亡，其中C反應(yīng)蛋白和年齡是危險因素，而清蛋白是保護因素；對于心腦血管死亡的Cox分析結(jié)果顯示，只有C反應(yīng)蛋白是獨立預(yù)測心腦血管死亡的危險因素，而年齡和清蛋白與心腦血管死亡無關(guān)(見表2)。

表1 死亡和存活患者的臨床和生化指標比較

注：*為χ2值，△為Z值，余檢驗統(tǒng)計量值為t值

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

圖2 不同年齡患者生存曲線比較

注：ALB=清蛋白

圖3 不同血清清蛋白水平患者生存曲線比較

Figure3 Survival curves of MHD with different ALB levels

3 討論

注：CRP=C反應(yīng)蛋白

圖4 不同C反應(yīng)蛋白水平患者生存曲線比較

Figure4 Survival curves of MHD with different CRP levels

表2 影響患者死亡危險因素的Cox 回歸分析

Table2 Cox regression analysis of factors that predicted mortality in MHD patients

自變量單因素分析HR(95%CI) P值Cox回歸分析HR(95%CI) P值全因死亡 清蛋白0 357(0 199，0 643)0 0010 416(0 226，0 766)0 005 C反應(yīng)蛋白3 949(1 817，8 583)0 0013 310(1 443，7 590)0 005 年齡3 435(1 291，9 140)0 0133 296(1 222，8 888)0 018心腦血管死亡 清蛋白0 319(0 147，0 692)0 0040 396(0 148，1 058)0 065 C反應(yīng)蛋白7 164(2 432，21 102)0 0004 269(1 187，15 353)0 026 年齡2 062(0 704，6 039)0 1872 222(0 679，7 264)0 187

本研究的目的是觀察和分析長期血液透析患者死亡的危險因素，因此進行的是一項隨訪期為5年的前瞻性隊列研究，研究人群為穩(wěn)定的MHD患者，即進入研究前的3個月內(nèi)沒有明確影響患者生存的惡性疾病，同時在進入研究時透析比較充分并且已經(jīng)達到了干體質(zhì)量，嚴格篩選患者的目的是使該小樣本人群盡可能的具有代表性。本研究隨訪5年中年死亡率高于北京地區(qū)透析患者同期(2007—2010年)的年死亡率[1-2]，分析可能與醫(yī)療政策、文化素質(zhì)、生活方式以及經(jīng)濟條件差別有關(guān)；低于美國透析患者同期(2007—2009年)的年死亡率[3]，除了與種族和遺傳背景差別有關(guān)外，主要可能與本研究中糖尿病患者較少有關(guān)。

既往很多研究都證實老年MHD患者死亡率很高[4-7]，考慮與老年患者合并癥多、器官功能衰退和耐受性差有關(guān)。透析預(yù)后和實踐研究(DOPPS)的分組結(jié)果顯示，老年患者(≥75歲)的死亡危險性是青年患者(<45歲)的3～6倍[8]，分析其主要原因與老年人的合并癥多和營養(yǎng)不良發(fā)生率高有關(guān)。另外Ajiro等[9]在研究中發(fā)現(xiàn)平均動脈壓與老年MHD患者的死亡密切相關(guān)，認為這是因為衰老導(dǎo)致血管彈性下降造成了平均動脈壓的升高，所以升高的平均動脈壓是老年MHD患者的死亡原因之一。相似的，在本研究中Cox回歸分析結(jié)果也顯示年齡是本透析中心MHD患者的主要死亡預(yù)測因素之一。本研究還發(fā)現(xiàn)清蛋白與C反應(yīng)蛋白同時也都是全因死亡的危險因素。目前認為蛋白質(zhì)-能量消耗(PEW)和微炎癥狀態(tài)是造成終末期腎病患者死亡的主要原因，而清蛋白和C反應(yīng)蛋白分別是反映PEW和微炎癥狀態(tài)最重要的生化指標。近年來有許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)血清清蛋白不僅僅是營養(yǎng)指標，更可能是一個反映微炎癥狀態(tài)的指標，這是因為在MHD患者中導(dǎo)致低蛋白血癥的主要原因是各種合并癥所致的微炎癥狀態(tài)，而且這種與低蛋白血癥密切相關(guān)的PEW不能被飲食改善所糾正[10-11]，研究發(fā)現(xiàn)微炎癥狀態(tài)可以通過促進蛋白質(zhì)分解、抑制蛋白質(zhì)合成和促進低膽固醇血癥的發(fā)生等而導(dǎo)致患者負氮平衡和體質(zhì)量下降，從而促進了PEW的發(fā)生和發(fā)展[12-15]。與普通人群不同，常見的死亡危險因素，尤其是心腦血管疾病死亡危險因素，如血脂、血壓和體質(zhì)指數(shù)等，在本研究中都不是MHD患者死亡的危險因素，這與目前提出的透析人群“逆流行病學(xué)說”一致[16-19]。本課題組既往研究發(fā)現(xiàn)能夠獨立預(yù)測普通人群死亡的瘦素，在該人群中并不是危險因素，這也再次證實了在MHD這一特殊人群存在著逆流行病學(xué)現(xiàn)象。

本研究的局限性有以下幾點，第一，本研究為單中心的小樣本觀察研究，結(jié)果可能會受到選擇性偏倚的影響，同時某些危險因素可能不能被發(fā)現(xiàn)；第二，該研究對于心腦血管事件的發(fā)生只是應(yīng)用了臨床觀察手段，所以可能低估了心腦血管事件的發(fā)生率；第三，本研究未能觀察改善低蛋白血癥和微炎癥狀態(tài)后對死亡的影響。

總的來說，在本中心的5年前瞻性研究中，年齡、C反應(yīng)蛋白、清蛋白是本中心MHD患者全因死亡的獨立預(yù)測因素。提示一方面要重視老年人合并癥的診治，改善營養(yǎng)不良，降低微炎癥狀態(tài)來延長MHD患者的生存期；另一方面應(yīng)該開展沈陽或東北地區(qū)的多中心長期透析登記制度，擴大樣本量，以望發(fā)現(xiàn)更多的死亡危險因素，為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 Cheng X，Nayyar S，Wang M，et al.Mortality rates among prevalent hemodialysis patients in Beijing:A comparison with USRDS data[J].Nephrol Dial Transplant，2013，28(3):724-732.

2 北京血液透析質(zhì)量控制和改進中心.北京血液透析質(zhì)量和改進中心每年數(shù)據(jù)報道(2010)[J].中國血液凈化，2011，10(增刊)：1-23.

3 US Renal Data System.USRDS 2011 Annual Data Report:The United States，National Institutes of Health，National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases[Z].2011.

4 崔立文，徐金升，白亞玲，等.維持性血液透析患者流行病學(xué)特征分析[J].河北醫(yī)藥，2010,32(17)：2429.

5 Gitto LSV，Santoro D，Bellinghieri G，et al.Survival in octogenarian dialysis patients:Analysis in two Southern Italian regions[J].J Nephrol，2008，21(Suppl 13):118-123.

6 Tazza L，Di Napoli A，Bossola M，et al.Ageing of patients on chronic dialysis:Effects on mortality-a 12-year study[J].Nephrol Dial Transplant，2009，24(3):940-947.

7 沈玉芹.維持性血液透析患者營養(yǎng)失衡的原因分析及其護理對策[J].實用心腦肺血管病雜志，2011，19(6)：10332.

8 Canaud B，Tong L，Tentori F，et al.Clinical practices and outcomes in elderly hemodialysis patients:Results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study(DOPPS)[J].Clin J Am Soc Nephrol，2011，6(7):1651-1662.

9 Ajiro J，Alchi B，Narita I，et al.Mortality predictors after 10 years of dialysis:A prospective study of Japanese hemodialysis patients[J].Clin J Am Soc Nephrol，2007，2(4):653-660.

10 Lecker SH，Goldberg AL，Mitch WE.Protein degradation by the ubiquitin-proteasome pathway in normal and disease states[J].J Am Soc Nephrol，2006，17(7):1807-1819.

11 Friedman AN，F(xiàn)adem SZ.Reassessment of albumin as a nutritional marker in kidney disease[J].J Am Soc Nephrol，2010，21(2):223-230.

12 AR Qureshi，Alvestrand A，Divino-Filho JC，et al.Inflammation，malnutrition，and cardiac disease as predictors of mortality in hemodialysis patients[J].J am Soc Nephrol，2002，13(Suppl 1):28-36.

13 McCarthy DO.Tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 have differential effects on food intake and gastric emptying in fasted rats[J].Res Nurs Health，2000，23(3):222-228.

14 Kaysen GA，Chertow GM，Adhikarla R，et al.Inflammation and dietary protein intake exert competing effects on serum albumin and creatinine in hemodialysis patients[J].Kidney Int，2001，60(1):333-340.

15 Anand N，SCC Alam MN.The malnutrition inflammation complex syndrome-the micsing factor in the perio-chronic kidney disease interlink[J].J Clin Diagn Res，2013，7(4):763-767.

16 Kopple JD，Zhu X，Lew NL，et al.Body weight-for-height relationships predict mortalizty in maintenance hemodialysis patients[J].Kidney Int，1999，56(3):1136-1148.

17 Lowrie EG，Lew NL.Death risk in hemodialysis patients:The predictive value of commonly measured variables and an evaluation of death rate differences between facilities[J].Am J Kidney Dis，1990，15(5):458-482.

18 Foley RN，Parfrey PS，Harnett JD，et al.Impact of hypertension of cardiomyopathy，morbidity and mortality in end-stage renal disease[J].Kidney Int，1996，49(5):1379-1385.

19 Kalantar-Zadeh K，Kopple JD.Relative contributions of nutrition and inflammation to clinical outcome in dialysis patients[J].Am J Kidney Dis，2001，38(6):1343-1350.