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        阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與肝纖維化關(guān)系的研究

        2014-02-09 03:40:42闞海峰楊志云朱世祥
        中國(guó)全科醫(yī)學(xué) 2014年33期
        關(guān)鍵詞:性肝炎透明質(zhì)膠原

        闞海峰,陳 龍,楊志云,朱世祥

        越來(lái)越多的證據(jù)顯示,阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)對(duì)機(jī)體的損害遠(yuǎn)不止心腦血管系統(tǒng),還包括呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肌肉系統(tǒng)等全身多個(gè)系統(tǒng)[1]。對(duì)肝臟影響如何?目前國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究均較少,且大多局限于肝臟相關(guān)酶譜的變化。本研究擬通過(guò)觀察OSAHS患者透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平的變化,初步探討OSAHS與肝纖維化的關(guān)系。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料 選取2010年12月—2013年6月在我院門診和住院確診為OSAHS的患者52例為OSAHS組,其中男45例,女7例;年齡19~69歲,平均(40.9±11.6)歲。按照體質(zhì)指數(shù)(BMI)分為肥胖合并OSAHS組27例、正常體質(zhì)量OSAHS組25例。肥胖標(biāo)準(zhǔn)參考我國(guó)2002年衛(wèi)生部疾病控制司公布的《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》[2]。另外選取同期門診及住院行多導(dǎo)睡眠圖(PSG)檢查排除OSAHS的單純肥胖者30例為單純肥胖組,其中男26例、女4例,年齡22~64歲,平均(39.2±9.4)歲;正常體質(zhì)量者30例為對(duì)照組,其中男26例、女4例,年齡24~63歲,平均(38.5±10.3)歲。所有入選者經(jīng)仔細(xì)詢問(wèn)病史及生化檢查排除呼吸系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌代謝疾病、病毒性肝炎、藥物性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾病。所有入選者無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140 g/周(女性<70 g/周),無(wú)全胃腸外營(yíng)養(yǎng)史。均簽署知情同意書。4組性別、年齡、最低血氧飽和度(LSaO2)、平均血氧飽和度(MSaO2)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);4組BMI、呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見(jiàn)表1)。

        1.2 方法 測(cè)量身高(m)、體質(zhì)量(kg),計(jì)算BMI(kg/m2)。受試對(duì)象均接受一整夜至少7 h的PSG監(jiān)測(cè),記錄AHI、LSaO2、MSaO2。受試對(duì)象均過(guò)夜禁食12 h,次日06:15~07:00抽取空腹肘靜脈血3 ml,送我院生化實(shí)驗(yàn)室測(cè)定血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平,采用酶聯(lián)免疫分析法,使用上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供的試劑盒。血漿透明質(zhì)酸參考值:≤140.0 μg/L,Ⅲ型前膠原參考值:≤12.0 μg/L,Ⅳ型膠原參考值:≤140.0 μg/L,層黏連蛋白參考值:≤130.0 μg/L。

        2 結(jié)果

        2.1 4組血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平比較 4組血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);其中與對(duì)照組比較,單純肥胖組、正常體質(zhì)量OSAHS組、肥胖合并OSAHS組以上幾項(xiàng)指標(biāo)均升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與單純肥胖組比較,正常體質(zhì)量OSAHS組、肥胖合并OSAHS組以上幾項(xiàng)指標(biāo)均升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與正常體質(zhì)量OSAHS組比較,肥胖合并OSAHS組以上幾項(xiàng)指標(biāo)均升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見(jiàn)表2)。

        2.2 OSAHS患者血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平與BMI、睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性分析 OSAHS患者血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平與AHI和BMI均呈正相關(guān)(P<0.05),與LSaO2和MSaO2均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05,見(jiàn)表3)。

        注:BMI=體質(zhì)指數(shù),AHI=呼吸暫停低通氣指數(shù),LSaO2=最低血氧飽和度,MSaO2=平均血氧飽和度;*為χ2值

        表2 4組血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平比較Table 2 Comparison of the levels of plasma hyaluronic acid,procollagen Ⅲ,collagen Ⅳ and laminin in four groups

        注:與對(duì)照組比較,*P<0.05;與單純肥胖組比較,▲P<0.05;與正常體質(zhì)量OSAHS組比較,★P<0.05

        表3 OSAHS患者血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平與BMI、睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性分析
        Table3 Correlation between the levels of plasma hyaluronic acid,procollagen Ⅲ,collagen Ⅳ and laminin and BMI,AHI,LSaO2and MSaO2in OSAHS patients

        BMI(kg/m2)r值 P值A(chǔ)HI(次/h)r值 P值LSaO2(%)r值 P值MSaO2(%)r值 P值透明質(zhì)酸0 5650 0000 7010 000-0 4320 003-0 5910 000Ⅲ型前膠原0 4410 0030 5230 000-0 3940 005-0 5170 000Ⅳ型膠原0 4750 0000 6390 000-0 4030 004-0 5330 000層黏連蛋白0 4010 0030 4210 003-0 2670 009-0 4840 000

        3 討論

        OSAHS與代謝綜合征(MS)聯(lián)系緊密。MS是一組以胰島素抵抗和高胰島素血癥為基礎(chǔ)的包括多種心血管危險(xiǎn)因素的癥候群。間歇性低氧、高碳酸血癥、睡眠剝奪與覺(jué)醒在MS的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用,同時(shí)胰島素抵抗、脂代謝紊亂、肥胖也能加重OSAHS,由此形成一個(gè)惡性循環(huán)。由于兩者的密切聯(lián)系,已有學(xué)者將OSAHS與MS并存稱為z綜合征[3-4]。

        肝臟是糖脂代謝紊亂狀態(tài)下最重要的受累及器官,胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂可導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積,形成單純性脂肪肝,進(jìn)一步在氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化損傷作用下引起非酒精性脂肪性肝炎,若非酒精性脂肪性肝炎持續(xù)存在,發(fā)生炎癥-壞死循環(huán),進(jìn)展為脂肪性肝纖維化[5-6]。肝纖維化的發(fā)生依賴于肝星狀細(xì)胞的活化。高血糖可以促進(jìn)肝星狀細(xì)胞增殖及膠原合成。胰島素抵抗可以增加游離脂肪酸(FFA)進(jìn)入肝臟,大量的FFA激活了過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPAR-α)氧化酶系,增加了過(guò)氧化物的濃度,增加了氧自由基的產(chǎn)生,誘導(dǎo)了炎性遞質(zhì)的釋放,各種炎性因子激活了肝星狀細(xì)胞,而肝星狀細(xì)胞進(jìn)一步增生激活轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞,后者可大量合成細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白,而ECM的大量沉積最終導(dǎo)致了肝纖維化形成。

        《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[7]以及《肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)》[8]均提出肝纖維化的實(shí)驗(yàn)室診斷包括:組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查以及血清纖維化標(biāo)志物檢查。肝組織病理學(xué)檢查是明確診斷、衡量炎癥與纖維化程度以及判定藥物療效的最重要依據(jù)。但肝活檢需要粗針穿刺,屬于創(chuàng)傷性檢查。因此本研究選擇了非創(chuàng)傷性檢查指標(biāo)。非創(chuàng)傷性檢查包括影像學(xué)檢查和血清纖維化標(biāo)志物檢查。而血清纖維化標(biāo)志物檢查有助于反映肝臟炎癥和纖維化。血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白均是血清纖維化標(biāo)志物。聯(lián)合檢測(cè)上述指標(biāo)對(duì)肝纖維化的診斷有提示意義[7-8]。

        本研究發(fā)現(xiàn),肥胖人群的血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平都高于無(wú)OSAHS的非肥胖人群,且血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平與BMI呈正相關(guān)。

        本研究還發(fā)現(xiàn),不管是在肥胖人群還是在正常體質(zhì)量人群中,OSAHS患者血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平都高于非OSAHS患者,且OSAHS患者血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平與AHI呈正相關(guān),與LSaO2和MSaO2呈負(fù)相關(guān),這提示OSAHS可能導(dǎo)致肝纖維化。從組織學(xué)上看,Kallwitz等[9]發(fā)現(xiàn)與單純肥胖患者相比,肥胖OSAHS患者更容易發(fā)生脂肪性肝炎和肝纖維化。另一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)在肥胖人群中,OSAHS病情越重,脂肪性肝炎和肝纖維化也越重[10]。在針對(duì)非肥胖OSAHS患者的研究中,Tatsumi等[11]發(fā)現(xiàn)盡管兩組單純性脂肪肝的發(fā)生率相似,但反映肝纖維化的Ⅲ型前膠原水平卻與MSaO2相關(guān)。他們認(rèn)為MSaO2是脂肪性肝炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素,且OSAHS是肝纖維化的發(fā)生機(jī)制之一。本研究結(jié)果顯示,LSaO2和MSaO2均與肝纖維化的發(fā)生密切相關(guān)。同時(shí),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明慢性間歇低氧是促使單純性脂肪肝向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)變的危險(xiǎn)因素[12-13]。另外,“二次打擊學(xué)說(shuō)”也提示OSAHS患者的間歇低氧血癥可進(jìn)一步促使肝脂肪變性向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)變,最終進(jìn)展為肝纖維化[14-15]。

        綜上所述,OSAHS患者由于胰島素抵抗[16-19]、夜間間歇性低氧、氧化應(yīng)激等機(jī)制可能導(dǎo)致慢性肝臟損害甚至肝纖維化。當(dāng)然,OSAHS引起肝纖維化的確切機(jī)制還不十分明確。臨床工作中,對(duì)于確診為OSAHS的患者,無(wú)論是否肥胖,通過(guò)測(cè)定血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平可以及早地發(fā)現(xiàn)這種損害,以便及時(shí)治療原發(fā)病,從而減少肝纖維化的發(fā)生,改善OSAHS患者的預(yù)后。本研究小組正在隨訪觀察一部分使用持續(xù)正壓通氣(CPAP)治療的OSAHS患者治療前后肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)的變化,因患者依從性問(wèn)題,目前樣本量偏小,相信不久會(huì)有更進(jìn)一步的結(jié)論。本課題下一步也準(zhǔn)備聯(lián)合彩超及CT進(jìn)行影像學(xué)方面的試驗(yàn),同時(shí)嚴(yán)格設(shè)計(jì)OSAHS患者的肝穿刺檢查,從而進(jìn)一步佐證OSAHS與肝纖維化的關(guān)系。

        本文要點(diǎn):

        阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是常見(jiàn)的睡眠呼吸疾病。代謝綜合征(MS)是一組以胰島素抵抗和高胰島素血癥為基礎(chǔ)的包括多種心血管危險(xiǎn)因素的癥候群。OSAHS與MS聯(lián)系緊密,已有學(xué)者將OSAHS與MS并存稱為z綜合征。肝臟是糖脂代謝紊亂狀態(tài)下最重要的受累及器官。胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂可導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積,形成單純性脂肪肝,進(jìn)一步在氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化損傷作用下引起非酒精性脂肪性肝炎,若非酒精性脂肪性肝炎持續(xù)存在,發(fā)生炎癥-壞死循環(huán),最終進(jìn)展為脂肪性肝纖維化、脂肪性肝硬化。既然OSAHS與MS關(guān)系密切,而糖脂代謝的紊亂會(huì)導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。國(guó)外有學(xué)者已發(fā)現(xiàn)非肥胖OSAHS患者反映肝纖維化的Ⅲ型前膠原水平與平均血氧飽和度(MSaO2)相關(guān)。本研究通過(guò)檢測(cè)OSAHS患者中肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原和Ⅳ型膠原水平,并與呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、最低血氧飽和度(LSaO2)、MSaO2做相關(guān)性分析,進(jìn)一步闡釋了OSAHS與肝纖維化之間的關(guān)系。

        1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2012,35(1):9-12.

        2 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部疾病控制司.中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:3-4.

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        4 慈書平,戴煌,倪竟全,等.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與高脂血癥關(guān)系長(zhǎng)期隨訪研究[J].中國(guó)臨床醫(yī)生,2013,41(7): 20.

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        7 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì).肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南[J].中華肝臟病雜志,2006,14(11):866-870.

        8 中華肝臟病學(xué)會(huì)肝纖維化學(xué)組.肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)[J].中華肝臟病雜志,2002,10(5):327-328.

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