闞海峰，陳 龍，楊志云，朱世祥

越來(lái)越多的證據(jù)顯示，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)對(duì)機(jī)體的損害遠(yuǎn)不止心腦血管系統(tǒng)，還包括呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肌肉系統(tǒng)等全身多個(gè)系統(tǒng)[1]。對(duì)肝臟影響如何？目前國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究均較少，且大多局限于肝臟相關(guān)酶譜的變化。本研究擬通過(guò)觀察OSAHS患者透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平的變化，初步探討OSAHS與肝纖維化的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2010年12月—2013年6月在我院門診和住院確診為OSAHS的患者52例為OSAHS組，其中男45例，女7例；年齡19～69歲，平均(40.9±11.6)歲。按照體質(zhì)指數(shù)(BMI)分為肥胖合并OSAHS組27例、正常體質(zhì)量OSAHS組25例。肥胖標(biāo)準(zhǔn)參考我國(guó)2002年衛(wèi)生部疾病控制司公布的《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》[2]。另外選取同期門診及住院行多導(dǎo)睡眠圖(PSG)檢查排除OSAHS的單純肥胖者30例為單純肥胖組，其中男26例、女4例，年齡22～64歲，平均(39.2±9.4)歲；正常體質(zhì)量者30例為對(duì)照組，其中男26例、女4例，年齡24～63歲，平均(38.5±10.3)歲。所有入選者經(jīng)仔細(xì)詢問(wèn)病史及生化檢查排除呼吸系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌代謝疾病、病毒性肝炎、藥物性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾病。所有入選者無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140 g/周(女性<70 g/周)，無(wú)全胃腸外營(yíng)養(yǎng)史。均簽署知情同意書。4組性別、年齡、最低血氧飽和度(LSaO2)、平均血氧飽和度(MSaO2)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；4組BMI、呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

1.2 方法 測(cè)量身高(m)、體質(zhì)量(kg)，計(jì)算BMI(kg/m2)。受試對(duì)象均接受一整夜至少7 h的PSG監(jiān)測(cè)，記錄AHI、LSaO2、MSaO2。受試對(duì)象均過(guò)夜禁食12 h，次日06：15～07：00抽取空腹肘靜脈血3 ml，送我院生化實(shí)驗(yàn)室測(cè)定血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平，采用酶聯(lián)免疫分析法，使用上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供的試劑盒。血漿透明質(zhì)酸參考值：≤140.0 μg/L，Ⅲ型前膠原參考值：≤12.0 μg/L，Ⅳ型膠原參考值：≤140.0 μg/L，層黏連蛋白參考值：≤130.0 μg/L。

2 結(jié)果

2.1 4組血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平比較 4組血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中與對(duì)照組比較，單純肥胖組、正常體質(zhì)量OSAHS組、肥胖合并OSAHS組以上幾項(xiàng)指標(biāo)均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與單純肥胖組比較，正常體質(zhì)量OSAHS組、肥胖合并OSAHS組以上幾項(xiàng)指標(biāo)均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與正常體質(zhì)量OSAHS組比較，肥胖合并OSAHS組以上幾項(xiàng)指標(biāo)均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.2 OSAHS患者血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平與BMI、睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性分析 OSAHS患者血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平與AHI和BMI均呈正相關(guān)(P<0.05)，與LSaO2和MSaO2均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05，見(jiàn)表3)。

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，AHI=呼吸暫停低通氣指數(shù)，LSaO2=最低血氧飽和度，MSaO2=平均血氧飽和度；*為χ2值

表2 4組血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平比較Table 2 Comparison of the levels of plasma hyaluronic acid,procollagen Ⅲ,collagen Ⅳ and laminin in four groups

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與單純肥胖組比較，▲P<0.05；與正常體質(zhì)量OSAHS組比較，★P<0.05

表3 OSAHS患者血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平與BMI、睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性分析
Table3 Correlation between the levels of plasma hyaluronic acid,procollagen Ⅲ,collagen Ⅳ and laminin and BMI,AHI,LSaO2and MSaO2in OSAHS patients

BMI(kg/m2)r值 P值A(chǔ)HI(次/h)r值 P值LSaO2(%)r值 P值MSaO2(%)r值 P值透明質(zhì)酸0 5650 0000 7010 000-0 4320 003-0 5910 000Ⅲ型前膠原0 4410 0030 5230 000-0 3940 005-0 5170 000Ⅳ型膠原0 4750 0000 6390 000-0 4030 004-0 5330 000層黏連蛋白0 4010 0030 4210 003-0 2670 009-0 4840 000

3 討論

OSAHS與代謝綜合征(MS)聯(lián)系緊密。MS是一組以胰島素抵抗和高胰島素血癥為基礎(chǔ)的包括多種心血管危險(xiǎn)因素的癥候群。間歇性低氧、高碳酸血癥、睡眠剝奪與覺(jué)醒在MS的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用，同時(shí)胰島素抵抗、脂代謝紊亂、肥胖也能加重OSAHS，由此形成一個(gè)惡性循環(huán)。由于兩者的密切聯(lián)系，已有學(xué)者將OSAHS與MS并存稱為z綜合征[3-4]。

肝臟是糖脂代謝紊亂狀態(tài)下最重要的受累及器官，胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂可導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積，形成單純性脂肪肝，進(jìn)一步在氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化損傷作用下引起非酒精性脂肪性肝炎，若非酒精性脂肪性肝炎持續(xù)存在，發(fā)生炎癥-壞死循環(huán)，進(jìn)展為脂肪性肝纖維化[5-6]。肝纖維化的發(fā)生依賴于肝星狀細(xì)胞的活化。高血糖可以促進(jìn)肝星狀細(xì)胞增殖及膠原合成。胰島素抵抗可以增加游離脂肪酸(FFA)進(jìn)入肝臟，大量的FFA激活了過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPAR-α)氧化酶系，增加了過(guò)氧化物的濃度，增加了氧自由基的產(chǎn)生，誘導(dǎo)了炎性遞質(zhì)的釋放，各種炎性因子激活了肝星狀細(xì)胞，而肝星狀細(xì)胞進(jìn)一步增生激活轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，后者可大量合成細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白，而ECM的大量沉積最終導(dǎo)致了肝纖維化形成。

《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[7]以及《肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)》[8]均提出肝纖維化的實(shí)驗(yàn)室診斷包括：組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查以及血清纖維化標(biāo)志物檢查。肝組織病理學(xué)檢查是明確診斷、衡量炎癥與纖維化程度以及判定藥物療效的最重要依據(jù)。但肝活檢需要粗針穿刺，屬于創(chuàng)傷性檢查。因此本研究選擇了非創(chuàng)傷性檢查指標(biāo)。非創(chuàng)傷性檢查包括影像學(xué)檢查和血清纖維化標(biāo)志物檢查。而血清纖維化標(biāo)志物檢查有助于反映肝臟炎癥和纖維化。血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白均是血清纖維化標(biāo)志物。聯(lián)合檢測(cè)上述指標(biāo)對(duì)肝纖維化的診斷有提示意義[7-8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群的血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平都高于無(wú)OSAHS的非肥胖人群，且血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平與BMI呈正相關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，不管是在肥胖人群還是在正常體質(zhì)量人群中，OSAHS患者血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平都高于非OSAHS患者，且OSAHS患者血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平與AHI呈正相關(guān)，與LSaO2和MSaO2呈負(fù)相關(guān)，這提示OSAHS可能導(dǎo)致肝纖維化。從組織學(xué)上看，Kallwitz等[9]發(fā)現(xiàn)與單純肥胖患者相比，肥胖OSAHS患者更容易發(fā)生脂肪性肝炎和肝纖維化。另一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)在肥胖人群中，OSAHS病情越重，脂肪性肝炎和肝纖維化也越重[10]。在針對(duì)非肥胖OSAHS患者的研究中，Tatsumi等[11]發(fā)現(xiàn)盡管兩組單純性脂肪肝的發(fā)生率相似，但反映肝纖維化的Ⅲ型前膠原水平卻與MSaO2相關(guān)。他們認(rèn)為MSaO2是脂肪性肝炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且OSAHS是肝纖維化的發(fā)生機(jī)制之一。本研究結(jié)果顯示，LSaO2和MSaO2均與肝纖維化的發(fā)生密切相關(guān)。同時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明慢性間歇低氧是促使單純性脂肪肝向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)變的危險(xiǎn)因素[12-13]。另外，“二次打擊學(xué)說(shuō)”也提示OSAHS患者的間歇低氧血癥可進(jìn)一步促使肝脂肪變性向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)變，最終進(jìn)展為肝纖維化[14-15]。

綜上所述，OSAHS患者由于胰島素抵抗[16-19]、夜間間歇性低氧、氧化應(yīng)激等機(jī)制可能導(dǎo)致慢性肝臟損害甚至肝纖維化。當(dāng)然，OSAHS引起肝纖維化的確切機(jī)制還不十分明確。臨床工作中，對(duì)于確診為OSAHS的患者，無(wú)論是否肥胖，通過(guò)測(cè)定血漿透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平可以及早地發(fā)現(xiàn)這種損害，以便及時(shí)治療原發(fā)病，從而減少肝纖維化的發(fā)生，改善OSAHS患者的預(yù)后。本研究小組正在隨訪觀察一部分使用持續(xù)正壓通氣(CPAP)治療的OSAHS患者治療前后肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)的變化，因患者依從性問(wèn)題，目前樣本量偏小，相信不久會(huì)有更進(jìn)一步的結(jié)論。本課題下一步也準(zhǔn)備聯(lián)合彩超及CT進(jìn)行影像學(xué)方面的試驗(yàn)，同時(shí)嚴(yán)格設(shè)計(jì)OSAHS患者的肝穿刺檢查，從而進(jìn)一步佐證OSAHS與肝纖維化的關(guān)系。

本文要點(diǎn)：

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是常見(jiàn)的睡眠呼吸疾病。代謝綜合征(MS)是一組以胰島素抵抗和高胰島素血癥為基礎(chǔ)的包括多種心血管危險(xiǎn)因素的癥候群。OSAHS與MS聯(lián)系緊密，已有學(xué)者將OSAHS與MS并存稱為z綜合征。肝臟是糖脂代謝紊亂狀態(tài)下最重要的受累及器官。胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂可導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積，形成單純性脂肪肝，進(jìn)一步在氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化損傷作用下引起非酒精性脂肪性肝炎，若非酒精性脂肪性肝炎持續(xù)存在，發(fā)生炎癥-壞死循環(huán)，最終進(jìn)展為脂肪性肝纖維化、脂肪性肝硬化。既然OSAHS與MS關(guān)系密切，而糖脂代謝的紊亂會(huì)導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。國(guó)外有學(xué)者已發(fā)現(xiàn)非肥胖OSAHS患者反映肝纖維化的Ⅲ型前膠原水平與平均血氧飽和度(MSaO2)相關(guān)。本研究通過(guò)檢測(cè)OSAHS患者中肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原和Ⅳ型膠原水平，并與呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、最低血氧飽和度(LSaO2)、MSaO2做相關(guān)性分析，進(jìn)一步闡釋了OSAHS與肝纖維化之間的關(guān)系。

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