陳露露，封宇飛

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟公布的第6版《IDF糖尿病地圖》顯示，我國(guó)2013年糖尿病患病人數(shù)為9 840萬(wàn)，居全球首位。原衛(wèi)生部調(diào)查顯示，我國(guó)每天約新增3 000例糖尿病患者，每年約新增120萬(wàn)例，其中約95%為2型糖尿病患者[1]。

2型糖尿病是以胰島素分泌缺陷為特點(diǎn)，胰島素抵抗和一定程度的胰島素缺乏導(dǎo)致的漸進(jìn)性疾病[2]。目前用于2型糖尿病治療的藥物主要有磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑等?？哺窳袃?商品名Invokana，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1)是一種新型降糖藥，作為首個(gè)鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT)2抑制劑，于2013年3月在美國(guó)批準(zhǔn)上市。本文就其作用機(jī)制、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、臨床評(píng)價(jià)、用量與用法、安全性及相互作用進(jìn)行綜述。

1 作用機(jī)制

SGLT是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有兩種亞型，即SGLT1和SGLT2。SGLT1 是一種高親和力、低負(fù)載的葡萄糖載體，而SGLT2是一種低親和力、高負(fù)載的葡萄糖載體[3-4]。兩種亞型59%的氨基酸具有同源性，SGLT1主要在腸上皮細(xì)胞中表達(dá)，從腸管腔中轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和半乳糖，同時(shí)也在近曲小管S2、S3段表達(dá)，重吸收近曲小管近端未被SGLT2 重吸收的葡萄糖。SGLT2幾乎全在近曲小管的S1段表達(dá)，調(diào)控大部分濾過(guò)液葡萄糖的重吸收[5]。

圖1 坎格列凈結(jié)構(gòu)式

坎格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過(guò)抑制SGLT2，降低腎糖閾(RGT)，減少被過(guò)濾葡萄糖的重吸收，從而增加尿中葡萄糖的排泄。

2 藥效學(xué)

在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，2型糖尿病患者口服坎格列凈100 mg/d或300 mg/d，連續(xù)給藥16 d。結(jié)果顯示，口服300 mg/d坎格列凈的患者RGT較口服100 mg/d的患者低，尿糖濃度則高于口服100 mg/d的患者[6]。在另一項(xiàng)健康志愿者和 2型糖尿病患者參與的單劑量研究中，餐前給予坎格列凈300 mg/d可明顯延遲小腸葡萄糖吸收，并降低餐后血糖[6]。

3 藥動(dòng)學(xué)

單次口服坎格列凈100 mg或300 mg 后，血藥濃度于1～2 h達(dá)到峰濃度?？哺窳袃舴鍧舛群脱帩舛?時(shí)間曲線下面積(AUC)在單次口服50～300 mg內(nèi)隨劑量增加而增加。連續(xù)用藥4～5 d血藥濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)，多次給藥后血漿積蓄率為36%，絕對(duì)生物利用度約65%?？哺窳袃粑蘸蠓植紡V泛，穩(wěn)態(tài)分布容積為119 L。血漿蛋白結(jié)合率為99%，主要與清蛋白結(jié)合?？哺窳袃糁饕荒蜍斩姿崞咸侨┧徂D(zhuǎn)移酶誘導(dǎo)劑(UGT)1A9和UGT2B4轉(zhuǎn)化為兩個(gè)無(wú)活性的O-葡糖醛酸化代謝物(M5和M7，分別占吸收總量的19%和14%)，僅有7%經(jīng)CYP3A4代謝?？哺窳袃糁饕?jīng)糞便和尿液排泄，消除t1/2為10.6～13.1 h。糞便排泄中原型、羥基化代謝物和O-葡糖醛酸化代謝物分別為41.5%、7.0%和3.2%；腎清除率1.30～1.55 ml/min，尿排泄中30.5%為O-葡糖醛酸化代謝物，原型不足1%[6-8]。高脂飲食不影響坎格列凈藥動(dòng)學(xué)。

4 臨床評(píng)價(jià)

4.1 單藥治療 一項(xiàng)584例2型糖尿病患者參與的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了坎格列凈的療效[9]。研究對(duì)象中男性占44.0%(257/584)，平均年齡55 歲，平均腎小球?yàn)V過(guò)率估算值(eGFR)為87 ml·min-1·(1.73 m2)-1。曾接受其他降糖藥治療的患者需進(jìn)行一個(gè)為期8周的洗脫期，后與未曾接受過(guò)降糖藥物治療的患者再進(jìn)行為期2周的單盲、安慰劑對(duì)照治療?；颊弑浑S機(jī)分為3組，分別口服坎格列凈100 mg/d(n=195)、300 mg/d(n=192)或安慰劑(n=192)，1次/d，療程26周。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，兩個(gè)治療組糖化血紅蛋白(HbA1c)均有顯著改善。與基線值相比，安慰劑組HbA1c上升1.4%，100 mg和300 mg治療組分別下降0.77%和1.03%；100 mg和300 mg治療組有更多的患者實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%(分別為45%和62%，安慰劑組僅有21%)。與安慰劑組比較，治療組空腹血糖(FBG)較低，餐后2 h血糖(2 hPBG)明顯改善，體質(zhì)量、收縮壓降低，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)則升高。

另一項(xiàng)269例慢性腎病的2型糖尿病患者參與的多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了坎格列凈的療效[10]。研究對(duì)象平均年齡68.5歲，平均HbA1c為8.0%，eGFR為30～50 ml·min-1·(1.73 m2)-1，平均FBG為164 mg/dl(1 mg/dl=0.055 8 mmol/L)，2型糖尿病史25年以上?；颊唠S機(jī)接受坎格列凈(100 mg/d或300 mg/d)和安慰劑治療。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為用藥26周后 HbA1c的變化情況，次要指標(biāo)包括FBG和HbA1c<7.0%的患者比例。結(jié)果顯示，坎格列凈100 mg組和300 mg組HbA1c低于安慰劑組；治療組HbA1c<7.0%的患者比例明顯高于安慰劑組，分別為27.3%、32.6%和17.2%；治療組FBG與安慰劑組比較，無(wú)明顯差異；2個(gè)治療組患者平均體質(zhì)量均有下降(分別下降1.4 kg和1.6 kg)，而安慰劑組則略有升高。

4.2 與二甲雙胍聯(lián)合治療 一項(xiàng)1 284例采用二甲雙胍單藥控制不良的2型糖尿病患者參加的26周雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)了坎格列凈與二甲雙胍聯(lián)合用藥的療效[6]。研究對(duì)象中男性占46.9%(603/1 284)，平均年齡 55歲，平均eGFR為89 ml·min-1·(1.73 m2)-1。曾用正常劑量的二甲雙胍治療的患者(n=1 009)需先完成2周單盲、安慰劑洗脫，再參與隨機(jī)分組；先前服用小于正常劑量二甲雙胍治療的患者或聯(lián)用二甲雙胍與另一降糖藥的患者(n=275)需先完成8周正常劑量二甲雙胍治療，再轉(zhuǎn)入2周單盲、安慰劑洗脫，再參與隨機(jī)分組?；颊唠S機(jī)接受口服坎格列凈(100、300 mg)或安慰劑治療，1次/d，二甲雙胍繼續(xù)作為維持治療。治療結(jié)束時(shí)，與安慰劑相比，坎格列凈治療組(100、300 mg)的HbA1c顯著改善；更大比例患者實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%(分別為46%和58%，安慰劑組為30%，P<0.001)，更顯著減低FBG(分別下降30、40 mg/dl，P<0.001)、2 hPBG(分別下降38、47 mg/dl，P<0.001)和體質(zhì)量(分別下降2.5、2.9 kg，P<0.001)。另外，治療組的收縮壓也有顯著改善，分別從基線值下降了5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa )和7 mm Hg。

4.3 與格列美脲比較 在19個(gè)國(guó)家157個(gè)中心開(kāi)展的為期52周隨機(jī)、雙盲、非劣效性、陽(yáng)性對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了坎格列凈的療效[11]。1 450例用二甲雙胍單藥血糖控制不良的2型糖尿病患者入選該項(xiàng)試驗(yàn)?；颊吣挲g18～80歲，52.0%為男性，HbA1c7.0%～9.5%，平均eGFR為90 ml·min-1·(1.73 m2)-1。患者隨機(jī)口服坎格列凈100 mg/d(n=483)、300 mg/d(n=485)或格列美脲(劑量可逐漸遞增至6 mg/d或8 mg/d，n=482)。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為第52周時(shí)HbA1c與基線比較的變化情況。結(jié)果，坎格列凈100 mg組、300 mg組的HbA1c比格列美脲組分別下降0.01%和0.12%；100 mg組、300 mg組和格列美脲組實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%的患者分別為54%、60%和56%?？哺窳袃?00 mg組、300 mg組的FBG比格列美脲組分別下降6 mg/dl和9 mg/dl；體質(zhì)量分別減輕5.2 kg和5.7 kg，收縮壓分別下降3 mm Hg和5 mm Hg。

4.4 與西格列汀比較 在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，451例二甲雙胍無(wú)法控制血糖的2型糖尿病患者入選該試驗(yàn)[12]。患者平均年齡53歲，平均HbA1c7.8%，F(xiàn)BG為162 mg/dl，體質(zhì)指數(shù)(BMI)為 31.5 kg/m2?；颊唠S機(jī)分組口服坎格列凈(50、100、200或300 mg，1 次/d)、坎格列凈(300 mg，2 次/d)、西格列汀(100 mg，1次/d)或安慰劑，患者均以二甲雙胍為基礎(chǔ)治療。結(jié)果，坎格列凈1次/d組、坎格列凈2 次/d組、西格列汀組和安慰劑組HbA1c分別從基線值下降0.79%、0.76%、0.70%、0.92%、0.95%、0.74%和0.22%，與安慰劑組比較，坎格列凈和西格列汀均可顯著降低HbA1c(P<0.01)；各組FBG分別下降16.2 mg/dl、25.2 mg/dl、27.0 mg/dl、25.2 mg/dl、23.4 mg/dl和12.6 mg/dl，而安慰劑組則升高了3.6 mg/dl；治療組體質(zhì)量減輕了2.3%～3.4%；治療組中每日100 mg以上組HbA1c達(dá)標(biāo)率(HbA1c<7%)為53%～72%，西格列汀組和安慰劑組分別有65%和34%達(dá)標(biāo)。

另一項(xiàng)有755例曾聯(lián)用二甲雙胍和磺脲類仍無(wú)法很好控制的2型糖尿病患者參與的為期52周的雙盲、陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)了坎格列凈和西格列汀的療效。患者平均年齡57歲，男性占56.0%(423/755)，平均HbA1c8.1%，平均eGFR為88 ml·min-1·(1.73 m2)-1?；颊呦冗M(jìn)行洗脫后，隨機(jī)分組，口服坎格列凈(300 mg/d，n=377)和西格列汀(100 mg/d，n=378)，患者均同時(shí)口服二甲雙胍和磺脲類降糖藥作為基礎(chǔ)治療。結(jié)果顯示，坎格列凈比西格列汀更能降低HbA1c(分別降低1.03%和0.66%，P<0.05)和FBG(分別從基線值降低30 mg/dl和6 mg/dl，P<0.001)；坎格列凈和西格列汀HbA1c達(dá)標(biāo)率分別為47.5%和35.3%；坎格列凈可使體質(zhì)量減輕2.5%，而西格列汀則會(huì)增加0.3%(P<0.001)；同樣坎格列凈可使收縮壓從基線值下降5 mm Hg，而西他列汀則會(huì)使收縮壓升高1 mm Hg[6,13]。

5 用法用量

坎格列凈推薦起始劑量為100 mg/次，1次/d，首餐前服用，如果耐受且eGFR超過(guò)60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，可增加至300 mg/次，1次/d。

6 安全性

6篇文獻(xiàn)[6,9-13]的12項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)評(píng)估了坎格列凈的安全性。結(jié)果顯示，坎格列凈最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥10%)是劑量依賴性的高血鉀和女性生殖器真菌感染(如外陰陰道念珠菌病、陰道真菌感染、外陰陰道炎等)，這些不良反應(yīng)可能與藥物的利尿效果有關(guān)，通常在用藥后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。其他常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥2%)有尿路感染、排尿增加(多尿、尿頻、尿急、夜尿、尿量增加等)、男性生殖器真菌感染(如龜頭炎、念珠菌龜頭炎、生殖道真菌感染等)、外陰陰道瘙癢、口渴、便秘、惡心、疲勞、超敏性反應(yīng)(如紅斑、皮疹、瘙癢、蕁麻疹和血管性水腫)等。其他重要不良反應(yīng)有低血壓、腎功能受損、低血糖和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高等。少見(jiàn)不良反應(yīng)有急慢性胰腺炎、骨折。導(dǎo)致停藥的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高血鉀和超敏性反應(yīng)癥狀。

坎格列凈可導(dǎo)致滲透性利尿，進(jìn)而引起血管內(nèi)容積減小。在臨床試驗(yàn)中，坎格列凈可引起容積相關(guān)性不良反應(yīng)，包括低血壓、體位性頭暈、昏厥和脫水等，不良反應(yīng)的發(fā)生率與給藥劑量相關(guān)。

坎格列凈可導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)異常主要包括：血鉀、鎂、磷升高，血紅蛋白升高，LDL-C和非HDL-C升高等。

坎格列凈治療前需評(píng)估腎功能，重度腎功能不全者禁用[6]。

7 藥物相互作用

坎格列凈與利福平共同給藥，會(huì)使坎格列凈的AUC降低 51%，提示利福平可能會(huì)影響坎格列凈療效。與UGT如利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥、利托那韋等合用時(shí)，必須調(diào)整坎格列凈劑量，如患者eGFR>60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，且能耐受100 mg/d時(shí)，可考慮將坎格列凈劑量增至300 mg/d；對(duì)于中度腎功能不全患者，必須同時(shí)行UGT治療時(shí)，需考慮增加其他降糖藥物治療。坎格列凈300 mg/d可使地高辛的AUC增加20%，峰濃度升高36%，兩者合用時(shí)，需監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度[6,14]。

坎格列凈作為首個(gè)獲得FDA 批準(zhǔn)上市的SGLT2抑制劑，在臨床試驗(yàn)中顯示了良好的療效，且不良反應(yīng)輕微，為2型糖尿病的治療提供了很好的選擇。作為一個(gè)新作用靶點(diǎn)的藥物，上市后的療效和安全性有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

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