王樂(lè) 李文文 魏梅 劉永升 王慶勝 劉麗

急性冠脈綜合征(ACS)是由于冠狀動(dòng)脈硬化斑塊破裂、血栓形成，造成管腔完全或不全閉塞所致的一組臨床綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死和猝死。臨床表現(xiàn)各異，預(yù)后千差萬(wàn)別。如何對(duì)ACS進(jìn)行更好的診斷、危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估，從而指導(dǎo)其治療顯得尤為重要。近年研究表明，生長(zhǎng)分化因子-15(GDF-15)對(duì)于ACS患者的危險(xiǎn)分層具有重要意義［1］，同時(shí)與ACS的全因死亡率密切相關(guān)。本研究旨在探討老年ACS患者血清GDF-15濃度變化及其對(duì)危險(xiǎn)分層和預(yù)后的價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象入選2012年1～9月在秦皇島市第一醫(yī)院進(jìn)行冠脈造影檢查的156例患者，年齡65～78歲，平均(70.5±7.8)歲，其中男117例，女39例，包括急性心肌梗死(AMI)組46例，UAP組70例以及同期因胸痛、胸悶癥狀入院經(jīng)冠脈造影排除冠心病的對(duì)照組40例。所有患者采用MP5F導(dǎo)管以Judkins法行左右冠脈造影，并由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生目測(cè)冠脈狹窄程度，將管腔狹窄≥50%定義為有意義的病變，確診為冠心病。排除標(biāo)準(zhǔn):既往有心肌梗死史;心力衰竭或射血分?jǐn)?shù)＜50%;瓣膜性心臟病;各類(lèi)心肌病;慢性阻塞性肺疾病;嚴(yán)重肝、腎功能不全;感染性疾病;自身免疫性疾病及各類(lèi)腫瘤。

1.2 臨床資料收集收集年齡、性別、冠心病易患因素(吸煙史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史及冠心病家族史)、入院時(shí)測(cè)量患者的身高、體質(zhì)量，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。

1.3 生化指標(biāo)測(cè)定所有研究對(duì)象于入院時(shí)即刻抽取空腹肘靜脈血3 ml，分離血清，采用全自動(dòng)生化分析儀(日立7600-120，日本)和檢測(cè)試劑盒(豪邁，德國(guó))測(cè)定血肌酐、尿酸、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。

1.4 血清GDF-15水平測(cè)定所有患者于冠脈造影前采集空腹動(dòng)脈血5 ml，1 h內(nèi)于4℃，3000 r/min離心15 min，留取上層血清，置于-80℃冰箱保存待批量測(cè)定。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)GDF-15，人GDF-15試劑盒購(gòu)自上海繼綿化學(xué)科技有限公司。操作步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.5 隨訪ACS組(116例)隨訪時(shí)間以入院開(kāi)始，為期6月，以電話、門(mén)診復(fù)查的方式進(jìn)行，記錄患者的心血管事件(包括惡性心律失常、心力衰竭、再發(fā)心絞痛、AMI、心源性猝死、血運(yùn)重建)發(fā)生的情況。然后將上述患者分為心血管不良事件(adverse cardiovascular events，ACEs)組和無(wú)不良心血管事件(none adverse cardiovascular events，NACE)組。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx±s)表示，2組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.13 組間的臨床資料比較3組年齡、性別、BMI、血壓、血脂、血糖、肌酐、尿酸等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組間基線資料比較

2.2 3組患者血清GDF-15水平比較AMI組GDF-15水平顯著高于UAP組與對(duì)照組(P＜0.05或P＜0.01)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，UAP組與對(duì)照組比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見(jiàn)表2。

表2 3組血清GDF-15水平比較(±s，ng/L)

表2 3組血清GDF-15水平比較(±s，ng/L)

注:與對(duì)照組比較，＊＊P＜0.01;與UAP組比較，△P＜0.05

組別GDF-15對(duì)照組(n=40)641.97±143.90 UAP組(n=70)735.06±144.94＊＊AMI組(n=46)815.41±227.54＊＊△

2.3ACEs組和NACE組GDF-15水平的比較隨訪的116例ACS患者中NACE者78例，38例患者發(fā)生心血管事件，其中惡性心律失常8例，心力衰竭6例，再發(fā)心絞痛10例，AMI 5例，心源性猝死4例，血運(yùn)重建5例。2組患者的臨床資料和用藥情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。ACEs組患者較NACE組患者在入院時(shí)有更高的GDF-15水平［(976.50±143.03)ng/L比(664.82±96.68)ng/L，P＜0.01］。

表3 ACEs組與NACE組臨床資料和臨床用藥比較

3 討論

GDF-15是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)超家族成員之一，參與調(diào)節(jié)器官生長(zhǎng)、分化和組織修復(fù)等多種生物學(xué)作用，發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)、抗細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞生長(zhǎng)等生物學(xué)作用［2］。近年研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15在正常的心肌細(xì)胞中不表達(dá)，但在缺血或壓力負(fù)荷過(guò)重等應(yīng)激狀態(tài)下，在心肌細(xì)胞中表達(dá)增高。Kempf等［3］發(fā)現(xiàn)在鼠短暫冠狀動(dòng)脈結(jié)扎后，心肌細(xì)胞中的GDF-15表達(dá)水平顯著增加。GUSTO-Ⅳ研究發(fā)現(xiàn)未接受再灌注治療的非ST段抬高型心肌梗死患者中大約2/3的患者GDF-15水平高于年齡匹配的健康人的上限(1200 ng/L)，約1/3患者血清GDF-15水平顯著升高［4］。ASSENT研究發(fā)現(xiàn)741例ST段抬高型心肌梗死的患者中約72.7%患者血清GDF-15高于年齡匹配的健康人的上限，約42.8%的患者GDF-15水平明顯增高［5］。本研究結(jié)果顯示，AMI組和UAP組血清GDF-15水平顯著高于對(duì)照組，提示GDF-15可能為ACS心肌損傷的生物標(biāo)志物。AMI和UAP代表著冠脈不穩(wěn)定狀態(tài)，它們均是由不穩(wěn)定斑塊破裂、繼發(fā)血栓形成，繼而導(dǎo)致冠脈不同程度的狹窄，從而引起心肌缺血，但它們心肌缺血的程度不同。本研究結(jié)果顯示AMI組血清GDF-15水平顯著高于UAP組，提示GDF-15可能會(huì)作為鑒別ACS類(lèi)型的標(biāo)志物。

研究表明GDF-15可作為預(yù)測(cè)AMI患者發(fā)生死亡及心力衰竭的標(biāo)志物，并且其提供的預(yù)后信息價(jià)值超過(guò)臨床因素及腦鈉肽前體［6］。本研究顯示，116例老年ACS患者在6月的隨訪中，有38例患者發(fā)生心血管事件，ACEs組血清GDF-15水平顯著高于NACE組，提示老年ACS患者，血清GDF-15水平越高，其發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性也就越大，GDF-15可能作為判斷老年ACS近期預(yù)后的指標(biāo)。

［1］Wollert KC，Kempf T，Lagerqvist B，et al.Growth differentiation factor 15 for risk stratification and selection of an invasive treatment strategy in non ST-elevation acute coronary syndrome［J］.Circulation，2007，116(14):1540-1548.

［2］鄭凌冰，郭艷紅，于海奕，等.血清生長(zhǎng)分化因子-15與急性冠脈綜合征的相關(guān)性分析［J］.北京大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2011，43(2):250-254.

［3］Kempf T，Eden M，Strelau J，et al.The transforming growth factor-beta super family member growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemic/reperfusion injury［J］.Circ Res，2006，98(3):351-360.

［4］Wollert KC，Kempf T，Peter T，et al.Prognostic value of growth-differentiation factor-15 in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome［J］.Circulation，2007，115(8):962-971.

［5］Kempf T，Bjorklund E，Olofsson S，et al.Growth-differentiation factor-15 improves risk stratification in ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Eur Heart J，2007，28(23):2858-2865.

［6］Khan SQ，Ng K，Dhillon O，et al.Growth differentiation factor-15 as a prognostic marker in patients with acute myocardial infarction［J］.EurHeartJ，2009，30(9):1057-1065.