鄭建雷，蔡學(xué)英，葉光勇，屈百鳴

微量清蛋白尿(microalbuminuria，MAU)是診斷早期或輕微腎臟損害的敏感指標(biāo)，高血壓與糖尿病等疾病是導(dǎo)致 MAU的主要原因，近年來研究發(fā)現(xiàn)，MAU的存在與發(fā)生心血管事件的危險性密切相關(guān)[1-2]。測定MAU不僅有助于診斷早期腎臟損害，還可預(yù)測心血管不良事件的發(fā)生。由于測定24 h尿蛋白的過程較繁瑣，而隨機尿微量清蛋白/尿肌酐(urinary microalbumin/creatinine ratio，UACR)與24 h尿蛋白定量之間有良好的相關(guān)性[3]，目前多以晨尿UACR反映24 h尿蛋白程度。鑒于UACR與糖尿病前期心血管危險之間的研究較少報道，本研究將探討UCAR與糖尿病前期患者冠狀動脈病變發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2011年7月—2012年12月因胸悶、胸痛在我院行冠狀動脈造影或冠狀動脈CT血管造影(CTA)檢查的128例糖尿病前期患者，其中男73例，女55例；平均年齡(61.4±8.2)歲。68例檢查證實至少單支冠狀動脈主干或其主要分支內(nèi)徑狹窄≥50%(冠心病組)；另外60例檢查證實冠狀動脈管腔狹窄≤20%(對照組)。兩組的一般資料間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。糖尿病前期包括空腹血糖受損(IFG)和糖耐量受損(IGT)，經(jīng)糖耐量試驗排除潛在的糖尿病。糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國糖尿病協(xié)會2003版簡明糖尿病指南標(biāo)準(zhǔn)[4]。高血壓患者指有高血壓病史，曾經(jīng)或正在接受降壓藥物治療；或調(diào)查中2次血壓測量所得平均收縮壓(SBP)≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或平均舒張壓(DBP)≥90 mm Hg。高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2007年中國成人血脂異常防治指南。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型或2型糖尿病，近3個月內(nèi)發(fā)生ST段抬高和非ST段抬高的心肌梗死患者；嚴重心功能不全(紐約心臟病協(xié)會分級為Ⅲ～Ⅳ級)、惡性腫瘤、感染發(fā)熱或嚴重肝功能不全、血肌酐≥133 μmol/L以及大量蛋白尿患者。

1.2 觀察指標(biāo)的測定 計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)，測量血壓，收集入院時空腹靜脈血及晨尿，檢測空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及腎功能指標(biāo)。UACR測定采用速率散射比濁法，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 冠狀動脈造影及病變評分 冠狀動脈病變血管支數(shù)的評定方法：根據(jù)冠狀動脈狹窄累及左前降支、左回旋支或右冠狀動脈(管腔直徑狹窄≥50%)的支數(shù)分為單、雙或三支病變，左主干狹窄≥50%歸為雙支冠狀動脈病變。冠狀動脈病變程度采用Gensini評分標(biāo)準(zhǔn)進行評定[5]：狹窄≤25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為4分，76%～90%為8分，91%～99%為16分，100%為32分。不同節(jié)段冠狀動脈評分還應(yīng)乘以相應(yīng)系數(shù)：左主干×5.0，左前降支近端×2.5，中段×1.5，遠段×1.0；第1對角支×1.0，第2對角支×0.5；回旋支近段×2.5，遠段及后降支均×1.0，后側(cè)支×0.5；右冠狀動脈近、中、遠及后降支均×1.0，后側(cè)支×0.5。每例患者冠狀動脈狹窄的最終評分為各分支評分之和。

2 結(jié)果

2.1 兩組觀察指標(biāo)比較 冠心病組的SBP、LDL-C、2 hPG、HbA1c及UACR均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其余指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.2 UACR與冠狀動脈病變程度的相關(guān)性 冠心病組單支(n=18)、雙支(n=36)和三支(n=14)血管病變患者的UACR分別為(3.19±1.78)、(4.32±1.97)、(6.39±3.33)mg/mmol(F=7.961，P=0.001)。多元線性回歸分析顯示，校正年齡、性別、SBP、LDL-C、吸煙、BMI、FBG、2 hPG及HbA1c后，UACR與冠狀動脈病變支數(shù)間存在回歸關(guān)系〔t=3.283，P=0.002，95%CI(0.042，0.174)〕。UACR與Gensini積分間亦存在相關(guān)性(rs=0.393，P<0.001，見圖1)。

2.3 ROC曲線分析 UACR的ROC曲線下面積為0.825〔95%CI(0.754，0.896)，P<0.001〕，UACR預(yù)測冠狀動脈病變的最佳切點對應(yīng)于2.75 mg/mmol(敏感度76.5%，特異度75.0%，見圖2)。

3 討論

除高血壓、糖尿病、血脂異常等傳統(tǒng)的心血管危險因素外，流行病學(xué)和前瞻性的試驗提示，尿微量清蛋白的增加除了可能引起腎臟損害外，往往還預(yù)示著高血壓、糖尿病以及普通人群發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險增加，被認為是新的潛在的獨立心血管危險因素。由于UACR與24 h尿蛋白定量之間有良好的相關(guān)性，以及UACR在臨床實踐測定中的方便性，目前多以UACR糖尿病前期狀態(tài)又稱糖調(diào)節(jié)受損，根據(jù)空腹及糖耐量負荷后所得的血糖值，分為IFG和IGT兩種形式，IFG指空腹血糖為5.6～7.0 mmol/L。IGT是指口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h后血糖水平升高>7.8 mmol/L，但<11.1 mmol/L。糖尿病前期狀態(tài)是糖尿病發(fā)病過程中的中間階段，研究顯示，糖尿病前期進展至糖尿病的時間大概為10年，糖尿病前期已明顯增加了心血管疾病和死亡的風(fēng)險[6-7]。這可能與早期血糖調(diào)節(jié)異常期往往已合并血脂、血壓和超重等心血管易患因素有關(guān)。本研究中68.8%(88例)的患者存在代謝綜合征，且他汀類藥物和降血糖藥物服用率較低，這說明多個心血管危險因素的累積將加重炎性反應(yīng)程度，損傷血管內(nèi)皮細胞，加重尿微量清蛋白的漏出，促進心血管病的發(fā)生、發(fā)展和不良預(yù)后。本研究也發(fā)現(xiàn)，糖尿病前期患者的冠狀動脈中雙支及以上病變占73.5%(50/68)，這與既往研究關(guān)于糖代謝異常患者冠狀動脈病變特征相類似[8-9]。

表1 兩組患者一般資料比較

注：*為t值

表2 兩組各觀察指標(biāo)比較

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，BUN=尿素氮，Cr=肌酐，UA=尿酸，F(xiàn)BG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，UACR=尿微量清蛋白/尿肌酐反映尿微量清蛋白程度[3]。本研究發(fā)現(xiàn)，UACR與冠狀動脈病變支數(shù)和Gensini評分存在相關(guān)性。

圖1 UACR與Gensini積分之間的相關(guān)性分析

Figure2 ROC analysis showing the power of UACR for predicting the initiation and development of CAD in patients with pre-diabetes

IFG或糖耐量異常表明糖尿病前期狀態(tài)患者的胰島素敏感性明顯降低，產(chǎn)生胰島素抵抗和高胰島素血癥，而胰島素抵抗是內(nèi)皮功能受損和動脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)。胰島素抵抗促進血管內(nèi)皮功能紊亂，導(dǎo)致血管平滑肌細胞向內(nèi)膜下遷移及增殖，加速脂質(zhì)代謝紊亂如糖化脂蛋白和小而密的低密度脂蛋白的增加，以及促進血小板活化等加速動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[10-11]。

盡管對糖尿病發(fā)生大血管并發(fā)癥的病理生理機制進行了深入的研究，但迄今尚未找到有效減少糖尿病大血管并發(fā)癥的措施。因此，除在糖尿病前期狀態(tài)積極治療異常的血糖、血壓和血脂外，尋找有效的生物學(xué)標(biāo)記物預(yù)測糖尿病前期發(fā)生冠心病具有極其重要的臨床意義。微量蛋白尿的出現(xiàn)往往提示亞臨床的腎血管和全身血管內(nèi)皮功能異常，血管內(nèi)皮功能受損是粥樣硬化發(fā)生的起始階段，系統(tǒng)性的血管內(nèi)皮功能受損預(yù)示心血管風(fēng)險的增加[12-13]。因此，篩選微量蛋白尿有助于發(fā)現(xiàn)早期的血管損傷和危險因素的分層，尤其是合并高血壓和糖代謝異常的患者。對于上述患者，應(yīng)改變其生活方式，如減少久坐和增加運動，以及強化降糖、降脂和降壓等綜合治療措施，有助于降低代謝綜合征患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病前期患者UACR升高與冠心病的發(fā)生、發(fā)展及冠狀動脈病變嚴重度相關(guān)，進一步支持了既往關(guān)于升高的尿微量清蛋白可能增加糖尿病前期心血管疾病風(fēng)險的研究。

本研究不足之處在于，目前大多數(shù)研究認為微量蛋白尿的出現(xiàn)僅意味著發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險增加，而本研究屬于橫斷面研究，不能反映UACR與糖尿病前期發(fā)生冠狀動脈病變之間的因果關(guān)系。因此，判斷升高的尿微量清蛋白是糖尿病前期冠心病的始動因素，還是血糖血脂調(diào)節(jié)異常、炎性反應(yīng)過程中的伴隨產(chǎn)物，有待于前瞻性的研究進一步證實。本研究為單次測定晨尿UACR，可能難以充分代表患者真實的微量蛋白尿程度。另外，由于本研究的樣本量相對較少，可能造成某些指標(biāo)在統(tǒng)計學(xué)上的偏倚，因此，有必要設(shè)計更大樣本量的相關(guān)性研究，進一步論證UACR與糖尿病前期冠心病之間的關(guān)系。

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