曹明英，姚朱華，周 馨，蔡洪濱，李佳麗

因典型或不典型缺血性胸痛行冠狀動脈造影(CAG)示心外膜冠狀動脈無器質(zhì)性病變但遠端血流灌注延遲，除外溶栓治療、冠狀動脈成形術(shù)、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴張、急性冠脈綜合征引起的血栓栓塞、腔內(nèi)壓力突然增高、氣體栓塞及心肌病、瓣膜病、結(jié)締組織病等繼發(fā)因素，稱之為冠狀動脈慢血流(slow coronary flow，SCF)。該現(xiàn)象在行CAG患者中并不少見[1]，但SCF的機制目前尚不明確。他汀類藥物除具有調(diào)脂作用外，還具有穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、抑制炎癥及改善血管內(nèi)皮功能的作用。脂質(zhì)體攜載前列腺素E1(Lipo-PGE1)主要作用于血管平滑肌，通過擴張外周動靜脈發(fā)揮保護內(nèi)皮細(xì)胞的功能[2]。本研究初步分析了SCF患者的臨床特點及相關(guān)影響因素，探討強化他汀聯(lián)合Lipo-PGE1治療SCF患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選2010年10月—2012年10月主因典型或不典型缺血性胸痛癥狀住院并行CAG未發(fā)現(xiàn)心外膜冠狀動脈有確切病變的SCF患者(A組)63例和CAG及血流均正常者(B組)107例。兩組受試者均除外貧血、尿毒癥、感染性疾病、結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病、泌尿系感染、急慢性腎炎、繼發(fā)性高血壓、腦血管意外、心功能分級Ⅲ和Ⅳ級、妊娠者。

1.2 SCF的判定方法及標(biāo)準(zhǔn) 采用PHILIP數(shù)字化平板數(shù)字減影血管造影系統(tǒng)(DSA)檢查設(shè)備。CAG均采用Judkins法，以橈動脈為入路途徑。于4個標(biāo)準(zhǔn)體位采集左冠狀動脈的完整圖像和2個標(biāo)準(zhǔn)體位采集右冠狀動脈的完整圖像，圖像頻率皆為30 fps。造影劑為碘佛醇非離子型低滲對比劑或碘克沙醇非離子型等滲對比劑。均由高年資有經(jīng)驗的心內(nèi)科介入醫(yī)生獨立閱片。參照Gibson等[3]報道的校正TIMI幀數(shù)法(TIMI frame count，TFC)對冠狀動脈血流進行判定，SCF定義為至少有1支冠狀動脈的血流幀數(shù)大于正常冠狀動脈血流幀數(shù)的2個標(biāo)準(zhǔn)差。

1.3 分組及治療方法 SCF患者根據(jù)治療方案分為常規(guī)他汀治療組(a組)、強化他汀治療組(b組)及強化他汀聯(lián)合Lipo-PGE1治療組(c組)，各組均為21例。a組服用阿托伐他汀(商品名：立普妥，輝瑞制藥廠)，20 mg/次，1次/d，共3個月。b組服用阿托伐他汀，40 mg/次，1次/d，共3個月。c組除服用阿托伐他汀(40 mg/次，1次/d，共3個月)外，還聯(lián)合應(yīng)用Lipo-PGE1(商品名：凱時，北京泰德制藥有限公司)，10 μg/次，1次/d，靜脈注射，共14 d。

1.4 知情同意情況 本研究為前瞻性研究，經(jīng)天津市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者均對研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.5 臨床資料的記錄 所有受試者于住院期間記錄并檢測以下指標(biāo)：患者的一般資料及合并冠心病危險因素的情況；檢測肝功能、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)；超聲測量肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴張功能(FMD)[4]。SCF患者在治療1、3個月時檢測肝功能、肌酸激酶、hs-CRP、血脂及FMD；于入院時及治療1、3個月時填寫西雅圖心絞痛量表。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析 A、B兩組受試者的性別構(gòu)成、年齡、高血壓發(fā)生率、CAG術(shù)前1周抗血小板和調(diào)脂藥物服用率及TG水平間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，B組吸煙率、糖尿病發(fā)生率及TC、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、HbA1c、hs-CRP水平低于A組(P<0.05)，F(xiàn)DM高于A組(P<0.05，見表1)。

表1 SCF影響因素的單因素分析

注：*為t值；CAG=冠狀動脈造影，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL=低密度脂蛋白，HDL=高密度脂蛋白，HbA1c=糖化血紅蛋白，F(xiàn)DM=血流介導(dǎo)的血管擴張功能，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白

2.2 SCF相關(guān)影響因素的多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析顯示，吸煙，高水平的LDL、HbA1c、hs-CRP及降低的FDM是SCF的獨立危險因素(見表2)。

表2 SCF影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for SCF

回歸系數(shù)Waldχ2值P值OR(95%CI)吸煙1.8354.0530.0446.260(1.050,37.360)合并糖尿病0.8050.3470.5560.447(0.031,6.519)TC1.0603.5940.0582.886(0.965,8.634)HDL1.7222.5860.1085.598(0.686,45.686)LDL1.3565.5030.0193.880(1.250,12.048)HbA1c2.2245.8460.0169.249(1.524,56.134)FDM0.4547.9160.0050.635(0.463,0.871)hs-CRP1.09413.8850.0002.988(1.680,5.313)

2.3 SCF組血脂、hs-CRP、FDM及西雅圖心絞痛評分比較 a、b、c組治療期間僅b組發(fā)生3例肝酶(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)一過性升高，經(jīng)過保肝治療后恢復(fù)正常；余均未出現(xiàn)肌痛及血肌酸激酶升高。

2.3.1 血脂、hs-CRP、FDM及西雅圖心絞痛評分的組內(nèi)比較 與入院時比較，a、b、c組治療1個月時TC、LDL(a組除外)、hs-CRP下降，HDL、FMD及西雅圖心絞痛評分上升(P<0.05)；與治療1個月時比較，a、b、c組治療3個月時TC、LDL(a、c組除外)、hs-CRP下降，HDL(b組除外)、FMD及西雅圖心絞痛評分上升(P<0.05，見表3)。

2.3.2 血脂、hs-CRP、FDM及西雅圖心絞痛評分的組間比較 b、c組于治療1、3個月時TC、LDL、hs-CRP均低于a組(P<0.05)。b、c組于治療1個月時HDL均高于a組(P<0.05)，c組于治療3個月時HDL高于其他兩組(P<0.05)。c組于治療1、3個月時FDM高于其他兩組(P<0.05)；b組于治療1、3個月時FDM均高于a組(P<0.05)。c組于治療1個月時西雅圖心絞痛評分均高于其他兩組(P<0.05)；b、c組于治療1、3個月時西雅圖心絞痛評分高于a組(P<0.05,見表 3)。

3 討論

目前SCF逐步為心內(nèi)科醫(yī)師所認(rèn)識，但其確切的發(fā)病機制尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)SCF組患者除吸煙率和糖尿病發(fā)生率高于對照組外，血脂指標(biāo)也較對照組明顯異常，同時存在明顯的炎性反應(yīng)。經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示，SCF的獨立危險因素為吸煙，高水平的LDL、HbA1c、hs-CRP及減低的FDM。提示SCF的根本原因在于冠狀動脈FDM的減低，而吸煙及高水平的LDL、HbA1c加重了血管內(nèi)皮的炎性反應(yīng)，加速了冠狀動脈粥樣硬化的進程。國內(nèi)外的相關(guān)研究也支持這一觀點[5-7]。

目前已形成共識，他汀類藥物具有除調(diào)脂外的多效性。本研究發(fā)現(xiàn)，強化他汀治療較常規(guī)他汀治療能明顯降低TC、LDL、hs-CRP水平，升高HDL水平，并提升了FDM和減輕了心絞痛癥狀，增加了西雅圖評分；且強化他汀聯(lián)合Lipo-PGE1治療后的效果更明顯。hs-CRP是肝臟及上皮細(xì)胞在炎性細(xì)胞因子刺激下產(chǎn)生的一種急性時相蛋白，可促進單核細(xì)胞釋放組織因子，從而增加血管局部血栓的形成。hs-CRP作為一種炎性標(biāo)志物已被公認(rèn)為心血管事件的獨立預(yù)測因子，Sako等[8]研究表明：冠心病患者應(yīng)用他汀類藥物治療后通過抑制巨噬細(xì)胞吞噬受體的表達并抑制受損血管壁內(nèi)皮細(xì)胞多種生長因子的分泌，發(fā)揮保護內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊、減輕炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激的作用，從而改善了冠狀動脈血流和灌注，減輕了患者癥狀。G?k?e等[9]發(fā)現(xiàn)，SCF患者的血小板活性明顯高于正常對照組，認(rèn)為SCF是由于血小板活性增高，導(dǎo)致血小板聚集能力增強，使血小板聚集于血管內(nèi)皮，從而引起血流阻力增加，導(dǎo)致冠狀動脈血流減慢。Lipo-PGE1通過脂質(zhì)微球載體使藥物具有病變的靶向性和親和力，抑制炎性反應(yīng)、減少自由基的產(chǎn)生，從而發(fā)揮保護內(nèi)皮細(xì)胞的功能[10]。Yucel等[11]研究發(fā)現(xiàn)SCF患者體內(nèi)存在高水平的非對稱性二甲基精氨酸，其通過內(nèi)源途徑具有抑制NO合成的作用。本研究在強化他汀治療的基礎(chǔ)上加用Lipo-PGE1，較其他兩組更明顯改善了血管內(nèi)皮功能和臨床癥狀，考慮除兩種藥物均具有抑制炎性反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能的作用外，可能還與Lipo-PGE1提高了內(nèi)皮源性的舒張因子的含量和抑制收縮因子的生成并最終改善心肌微循環(huán)灌注有關(guān)[12]。

表3 a、b、c組各時間點檢查指標(biāo)水平比較

注：*P>0.05，△P<0.05；與本組入院時比較，○P<0.05；與本組治療1個月比較，●P<0.05

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