周思靜，周俊生，劉勝萍，周 斌，操 磊

長期暴露于砷污染的環(huán)境是導(dǎo)致慢性砷中毒的主要原因，由于砷被國際癌癥研究中心(IARC)及美國環(huán)境保護(hù)局(EPA)確認(rèn)為人類致癌物質(zhì)之一，因此砷的使用受到嚴(yán)格限制，藥物導(dǎo)致的慢性砷中毒少見，西方國家相關(guān)報(bào)道較少。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，雄黃有解毒、燥濕、止癢、祛腐的功效，可用于慢性皮膚病的治療，但雄黃中含有砷化合物，因此使得少數(shù)使用含雄黃藥物的患者發(fā)生藥源性砷中毒繼發(fā)砷角化癥，這類患者臨床表現(xiàn)為原發(fā)皮疹加重，易導(dǎo)致疾病誤診。現(xiàn)將我科診治的2例藥源性砷角化癥患者報(bào)道如下，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行討論，以提高臨床上對(duì)藥源性砷角化癥的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者1，男，70歲，農(nóng)民，未從事接觸有毒有害物質(zhì)工作，居住地?zé)o砷礦石冶煉作業(yè)?；颊咭颉叭砥ふ畎轲W1年余，加重伴色素沉著2個(gè)月”于2013-05-17來我院就診，患者2012年年初因全身出現(xiàn)逐漸加重的紅色斑丘疹，在當(dāng)?shù)鼐驮\，診斷為“皮膚慢性濕疹”，因反復(fù)給予外涂激素治療，效果欠理想，在入院2個(gè)月前開始服用含雄黃的中藥制劑治療，服用中藥后皮疹未減輕，反而進(jìn)一步增多，并出現(xiàn)全身色素沉著伴彌漫性米粒至綠豆大小疣狀增生，指甲出現(xiàn)米氏線(見圖1、2)，院外使用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物治療均無效。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿砷232 μg/L(參考值3～23 μg/L)，血常規(guī)示：血小板計(jì)數(shù) 69×109/L↓，其余正常；肝功能示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 26 U/L，堿性磷酸酶(ALP) 173 U/L↑，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT) 128 U/L↑，α羥丁酸脫氫酶(HBDH) 203 U/L↑；腹部CT示肝臟彌漫性腫大伴腹腔積液形成。入院后停用中藥，給予二巰基丙磺酸鈉0.25 mg，肌肉注射，1次/d(3 d為1個(gè)療程)，進(jìn)行2個(gè)療程驅(qū)砷治療，第1療程后復(fù)查尿砷為686 μg/L，第2療程后復(fù)查尿砷為76 μg/L，患者因自身原因未再進(jìn)行第3療程驅(qū)砷治療。經(jīng)2個(gè)療程驅(qū)砷治療后，患者皮膚瘙癢有所緩解，雙手部分皮膚脫屑，新生皮膚未見疣狀增生；復(fù)查腹部B超：腹腔積液消失；血常規(guī)：血小板計(jì)數(shù)108×109/L； 肝功能示： ALP 60 U/L，GGT 102 U/L。各項(xiàng)指標(biāo)提示好轉(zhuǎn)，目前正繼續(xù)隨訪中。

患者2，女，42歲，工人，從事銷售塑料管工作15個(gè)月，銷售塑料管含有聚乙烯，無其他有毒有害物質(zhì)接觸史?；颊咭颉叭砥ふ畎轲W1年余，加重伴色素沉著3個(gè)月”于2013-06-06來我院就診，患者2012年3月開始從事銷售塑料管工作，同時(shí)開始出現(xiàn)雙下肢皮膚瘙癢，伴有米粒樣紅色丘疹，在當(dāng)?shù)仄つw病醫(yī)院就診，進(jìn)行過敏原檢查，為聚乙烯過敏，給予抗過敏治療，癥狀易反復(fù)。2013年3月瘙癢再次加重，在當(dāng)?shù)厥褂煤埸S中草藥偏方洗浴，癥狀無緩解，并出現(xiàn)皮膚色素沉著。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿砷定量146 μg/L，血常規(guī)示：紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 3.49×1012/L↓，血紅蛋白 98 g/L↓，其余正常。肝功能示：乳酸脫氫酶(LDH) 340 U/L，HBDH 374 U/L。入院后給予二巰基丙磺酸鈉0.25 mg，肌肉注射(3 d為1個(gè)療程)，進(jìn)行1個(gè)療程驅(qū)砷治療，第1療程后復(fù)查尿砷為100 μg/L，瘙癢癥狀好轉(zhuǎn)，目前正繼續(xù)隨訪中。

圖1 砷角化癥背部皮膚角化

圖2 指甲可見米氏線

2 討論

在西醫(yī)尚未引入中國時(shí)，中醫(yī)藥在疾病的治療上充當(dāng)著重要角色，砷化合物被廣泛運(yùn)用在皮膚病、血液病、錐蟲病等多種疾病的治療中[1]。1970年韓太云、張亭棟等人將砒霜運(yùn)用于白血病的治療上，并取得滿意療效[2]。Li等[3]發(fā)現(xiàn)三氧化二砷能減輕哮喘持續(xù)狀態(tài)患者的氣道高反應(yīng)性。這些進(jìn)展使得許多學(xué)者開始關(guān)注砷化合物在人體內(nèi)作用機(jī)制，大量研究顯示砷化合物可以促進(jìn)細(xì)胞分化、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤生長等[1,4]，因此2000年9月美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，將三氧化二砷用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病[5]。國際上對(duì)砷化合物藥理學(xué)作用的肯定，使得砷化合物在許多臨床領(lǐng)域，特別是一些難治性慢性疾病中再次運(yùn)用起來。

在砷化合物展示其獨(dú)特的藥理學(xué)作用的同時(shí)，作為一種有毒物質(zhì)，治療過程中其伴隨的毒性反應(yīng)也逐漸引起醫(yī)務(wù)人員的注意。長期服用含砷中藥達(dá)到中毒劑量時(shí)，可導(dǎo)致皮膚角質(zhì)細(xì)胞過度增殖，色素沉著，疣狀增生，指甲出現(xiàn)米氏線或反甲，發(fā)生皮膚角化癥。組織病理學(xué)可見角化過度及炎性細(xì)胞浸潤等。在國外，Khandpur等[6]報(bào)道了運(yùn)用砷化合物治療癲癇導(dǎo)致的慢性砷中毒繼發(fā)皮膚病變的病例。在中國，運(yùn)用含砷化合物成分的中藥方劑治療銀屑病、白癜風(fēng)等皮膚疾病，導(dǎo)致的慢性砷中毒、砷角化癥的病例也被陸續(xù)報(bào)道[7-8]。在臨床中同樣遇見因治療頑固性慢性濕疹及過敏性皮炎所致的藥源性慢性砷中毒、砷角化癥患者。患者以慢性皮膚病變就診，在治療過程中出現(xiàn)以皮膚病變?yōu)橹鞯纳榛衔镏卸颈憩F(xiàn)時(shí)，早期常被認(rèn)為原發(fā)病治療效果不佳，疾病加重所致，易出現(xiàn)誤診。砷化合物中毒時(shí)除繼發(fā)典型的皮膚病變外，還伴有其他系統(tǒng)損害，如神經(jīng)系統(tǒng)損害所致的周圍神經(jīng)炎及認(rèn)知功能缺失；消化系統(tǒng)病變所致的肝臟腫大、肝功能損害、嘔吐等；同時(shí)砷化合物中毒還可導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)下降。因此在診治該類患者時(shí)要明確用藥史，如有砷化合物用藥史，出現(xiàn)皮膚病變加重并伴有多器官損害時(shí)需高度懷疑砷化合物中毒可能，如進(jìn)一步檢測(cè)尿砷，其含量增高時(shí)可明確診斷。

明確砷化合物中毒后，給予二巰基丙磺酸鈉驅(qū)砷治療，療效確切。此外研究發(fā)現(xiàn)維生素C、維生素E可拮抗砷中毒導(dǎo)致的細(xì)胞氧化損傷作用[9-10]，治療同時(shí)增加微量元素硒的攝入能加強(qiáng)機(jī)體對(duì)砷的排泄作用[10]。對(duì)于砷導(dǎo)致皮膚角化病變運(yùn)用阿維A治療，療效明確[11]。小范圍人群研究顯示，如砷化合物中毒繼發(fā)皮膚癌時(shí)，使用電化學(xué)療法及干擾素治療能取得滿意療效[12-13]，這些治療方法還需大范圍的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

通常認(rèn)為中藥藥性較溫和，不良反應(yīng)少，給藥劑量的把握主要依靠臨床經(jīng)驗(yàn)。慢性皮膚病，常配合使用中藥制劑且用藥時(shí)間長，這使得在治療過程中部分患者可能出現(xiàn)超量使用的情況，出現(xiàn)藥源性砷化合物中毒。研究發(fā)現(xiàn) 1 μmol/L的三氧化二砷即可導(dǎo)致體內(nèi)細(xì)胞氧化應(yīng)激損害[14]，長期飲用含砷化合物超過50 μg/L的水，將極大增加惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。因此在使用砷化合物治療疾病同時(shí)，需嚴(yán)格把握劑量，注意觀察其不良反應(yīng)，對(duì)于這類有毒藥物如果能開展藥物基準(zhǔn)劑量監(jiān)測(cè)，對(duì)最大效益發(fā)揮其藥理學(xué)作用，避免中毒事件發(fā)生，將起到積極作用。

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