洛 佩，呂肖鋒，程千鵬，張名揚(yáng)

糖尿病血糖控制要關(guān)注血糖四分體：糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后血糖(PPG)和血糖波動(dòng)。血糖波動(dòng)性成為血糖四分體的一個(gè)組分[1]。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)將低血糖定義為血糖低于3.9 mmol/L，意味著血糖達(dá)標(biāo)更具挑戰(zhàn)性，尤其對(duì)于血糖波動(dòng)大、缺乏規(guī)律性的1型糖尿病(T1DM)。實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)胰島素泵由胰島素泵(CSII)、實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(RT-CGMS)和CareLinkTmpersonal分析軟件組成，RT-CGMS可以實(shí)時(shí)顯示血糖值，根據(jù)患者情況，在2.2～21.6 mmol/L范圍內(nèi)個(gè)體化設(shè)置高低血糖報(bào)警限值；胰島素泵可以精確計(jì)算進(jìn)食所需胰島素、校正量及剩余活性胰島素；CareLinkTmpersonal分析軟件可以全面指導(dǎo)調(diào)節(jié)血糖。本研究旨在評(píng)估實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)胰島素泵對(duì)T1DM患者平均血糖(MBG)、血糖波動(dòng)及低血糖的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2012年2月—2013年5月在北京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科住院且診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)T1DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]的40例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡10～40歲，病程3～15年；(2)使用每日4針胰島素皮下注射，HbA1c為9.0%～12.0%；(3)患者有良好的認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)能力，無(wú)抑郁癥，愿意配合治療，并在試驗(yàn)前簽署知情同意書。排除以下患者：急、慢性嚴(yán)重并發(fā)癥及創(chuàng)傷、手術(shù)、妊娠等情況者；伴嚴(yán)重的心、肝、腎疾病者；酮癥酸中毒、高滲性非酮癥性昏迷者；研究者認(rèn)為存在影響受試者參加試驗(yàn)或結(jié)果評(píng)價(jià)的任何因素的患者。

1.2 研究方法 采用隨機(jī)數(shù)字余數(shù)分組法將40例患者進(jìn)行分組，用續(xù)抄方法調(diào)整每組樣本含量，將患者均分到兩組，據(jù)隨機(jī)分組結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行治療。

3C組接受實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)胰島素泵治療，使用門冬胰島素，初始胰島素總量=體質(zhì)量(kg)×0.5，連續(xù)監(jiān)測(cè)6 d，低血糖報(bào)警值設(shè)定為4.5 mmol/L，高血糖報(bào)警值個(gè)體化設(shè)定為13.9～16.7 mmol/L，患者實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，血糖劇變時(shí)或報(bào)警時(shí)報(bào)告醫(yī)生，醫(yī)生處方調(diào)整方案。根據(jù)CareLinkTmpersonal中的信息綜合分析，全面調(diào)節(jié)胰島素及飲食、運(yùn)動(dòng)方案，并對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化教育及飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。

2C組接受胰島素泵聯(lián)合動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(CGMS)治療，使用門冬胰島素，初始胰島素總量=體質(zhì)量(kg)×0.5，連續(xù)監(jiān)測(cè)6 d，每日導(dǎo)1次血糖圖譜，根據(jù)圖譜回顧式調(diào)節(jié)血糖，CGMS低、高血糖報(bào)警限值分別為2.2 mmol/L、22.2 mmol/L，不使用大劑量向?qū)Ъ半p方波功能?；颊呓邮芸评锝M織的糖尿病大課堂教育，不接受個(gè)體化管理與教育。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) (1)血糖指標(biāo)有MBG、FBG和PPG。MBG為全天(0:00-24:00)288個(gè)探頭值的平均值；FBG為空腹8 h以上，晨起6：30測(cè)得的指血值；PPG為早、午、晚餐后2 h測(cè)得的指血值。(2)血糖波動(dòng)指標(biāo)包括血糖的標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)、日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)。SDBG為1 d內(nèi)多點(diǎn)血糖值的標(biāo)準(zhǔn)差，評(píng)價(jià)偏離MBG的程度；MAGE可精確評(píng)估日內(nèi)血糖的穩(wěn)定性，是臨床研究中評(píng)估血糖波動(dòng)的金指標(biāo)；SDBG、MAGE通過(guò)軟件計(jì)算得到。(3)低血糖評(píng)估指標(biāo)包括血糖小于3.9 mmol/L的曲線下面積(AUC 3.9)、低血糖指數(shù)(LBGI)和低血糖次數(shù)。AUC 3.9本研究取6 d總面積；LBGI為全天288個(gè)探頭值進(jìn)行相應(yīng)數(shù)學(xué)處理結(jié)果，以評(píng)估低血糖風(fēng)險(xiǎn)；低血糖次數(shù)為每例患者低血糖發(fā)生總次數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料的比較 兩組間的性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、HbA1c、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、膽固醇(CHO)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 兩組一般資料的比較

注：*為χ2值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為t值；BMI=體質(zhì)指數(shù)，HbA1c=糖化血紅蛋白，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，CHO=膽固醇

2.2 兩組觀察指標(biāo)的比較 第1天MBG、SDBG、MAGE、FBG、PPG 3C組與2C組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，第6天MBG、SDBG、MAGE、FBG、PPG 3C組與2C組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AUC 3.9、LBGI、低血糖次數(shù)3C組與2C組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表2 兩組各觀察指標(biāo)的比較

注：MBG=平均血糖，SDBG=血糖的標(biāo)準(zhǔn)差，MAGE=日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度，F(xiàn)BG=空腹血糖，PPG=餐后血糖，AUC 3.9=血糖小于3.9 mmol/L的曲線下面積，LBGI=低血糖指數(shù)

2.3 實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)胰島素泵高低血糖報(bào)警時(shí)探頭值與指血值的相關(guān)分析 Pearson相關(guān)分析顯示，高、低血糖報(bào)警時(shí)探頭值與指血值呈正相關(guān)(P<0.05，見表3)。

Table3 Pearson correlation analysis of interphalangeal glucose and RT-CGM probe value

例數(shù)探頭值指血值r值P值高血糖6216 32±1 0216 36±1 340 780 00低血糖60 4 16±0 32 4 03±0 34 0 390 00

3 討論

著名的糖尿病控制和并發(fā)癥研究DCCT[3]和英國(guó)前瞻性糖尿病研究UKPDS[4]結(jié)果表明HbA1c為糖尿病慢性并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，DECODE研究[5]和Muggeo等研究[6]表明并發(fā)癥與血糖波動(dòng)也存在相關(guān)性。循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，嚴(yán)格控制血糖可以顯著地減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率，但同時(shí)也增加了低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，血糖波動(dòng)幅度也就越大，前者給身體帶來(lái)的益處在一定程度上被后者所抵消。因此，國(guó)際上提出“精細(xì)降糖，平穩(wěn)達(dá)標(biāo)”的新理念，血糖四分體：HbA1c、FBG、PPG和血糖波動(dòng)全面達(dá)標(biāo)。

實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)胰島素泵主要由葡萄糖感應(yīng)探頭、傳感器、血糖記錄器、信息提取器、CareLink軟件分析5個(gè)部分組成。動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可以通過(guò)探頭監(jiān)測(cè)組織液葡萄糖濃度并在胰島素泵上實(shí)時(shí)顯示，每10 s 1個(gè)電流信號(hào)，5 min取1次平均值，且會(huì)根據(jù)20 min內(nèi)的血糖變化顯示血糖變化趨勢(shì)。通過(guò)實(shí)時(shí)顯示的變化趨勢(shì)信息，提前發(fā)現(xiàn)低血糖和嚴(yán)重高血糖。另外，血糖3 h、24 h的波動(dòng)圖譜也會(huì)顯示，從而根據(jù)長(zhǎng)時(shí)、短時(shí)、即時(shí)的血糖情況更快捷、更安全地調(diào)整胰島素用量。大劑量向?qū)Э梢跃_計(jì)算進(jìn)食所需胰島素、校正量及剩余活性胰島素，提供理論指導(dǎo)。大劑量向?qū)骺梢院饬俊八幋鷮W(xué)”和“藥效學(xué)”兩個(gè)方面，更關(guān)注活性胰島素的藥效學(xué)，因?yàn)樗幮W(xué)是胰島素實(shí)際降糖的時(shí)間效果曲線，從而更好地控制血糖，減少低血糖發(fā)生率。血糖理想前胰島素敏感系數(shù)、碳水化合物敏感系數(shù)需不斷調(diào)整。血糖值的及時(shí)反饋可以加快調(diào)整速度，盡快找到合適的系數(shù)。CareLinkTmpersonal可以幫助患者了解PPG曲線與胰島素作用規(guī)律，調(diào)整注射胰島素后進(jìn)餐時(shí)間、速度、種類，使血糖升高高峰與胰島素作用高峰盡量吻合，也可以通過(guò)實(shí)時(shí)血糖值了解運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度及運(yùn)動(dòng)量對(duì)血糖的影響，調(diào)整運(yùn)動(dòng)量及時(shí)間。通過(guò)軟件，對(duì)患者進(jìn)行糖尿病教育及飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，更好地實(shí)現(xiàn)目前提倡的個(gè)體化治療，通過(guò)短期監(jiān)測(cè)尋找合適的飲食、運(yùn)動(dòng)規(guī)律，長(zhǎng)期堅(jiān)持控制血糖，從良好的血糖控制中獲得信心，減少緊張、焦慮，利于血糖控制。

血糖達(dá)標(biāo)速度與患者自身情況、了解胰島素敏感性的時(shí)間、患者自身的重視及配合程度、低血糖顧慮等因素都有關(guān)，實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)胰島素泵可以實(shí)時(shí)顯示組織液葡萄糖值，提前告知患者血糖變化趨勢(shì)，促進(jìn)患者積極配合醫(yī)生調(diào)節(jié)血糖。實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)及低血糖報(bào)警功能可以幫助醫(yī)生和患者快速找到胰島素作用規(guī)律，減少低血糖顧慮，提高強(qiáng)化治療的有效性及安全性。

研究初步得出，通過(guò)實(shí)時(shí)血糖監(jiān)測(cè)、高低血糖報(bào)警、大劑量向?qū)Ъ半p方波使用、個(gè)體化管理與教育，與目前較為先進(jìn)的2C療法對(duì)比，3C療法控制MBG、FBG、PPG、血糖波動(dòng)更為理想。Cretti等[7]研究表明：高血糖可以引起β細(xì)胞分泌衰減加重胰島素抵抗。高血糖毒性短期得到控制，β細(xì)胞分泌衰減、胰島素抵抗可以逆轉(zhuǎn)。Peter等[8]探討不同HbA1c水平血糖波動(dòng)與胰島β細(xì)胞功能的關(guān)系，納入49例2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)PPG波動(dòng)與胰島β細(xì)胞功能失調(diào)密切相關(guān)。3C療法理想血糖控制可能在保護(hù)β細(xì)胞功能方面獲益，但本研究由于治療時(shí)間短，未復(fù)查治療后HbA1c水平。

本研究同時(shí)也顯示了高低血糖報(bào)警功能對(duì)血糖控制的影響。低血糖報(bào)警值設(shè)為4.5 mmol/L，報(bào)警時(shí)及時(shí)適量進(jìn)食解除風(fēng)險(xiǎn)，研究中患者未發(fā)生嚴(yán)重低血糖(血糖低于2.8 mmol/L伴低血糖癥狀)，有輕度低血糖(血糖低于3.9mmol/L伴或不伴低血糖癥狀)發(fā)生。3C組低血糖次數(shù)、AUC 3.9均顯著減少，高低血糖報(bào)警時(shí)，探頭值與指血糖正相關(guān)，說(shuō)明探頭值對(duì)調(diào)節(jié)血糖有一定指導(dǎo)意義，可以有效避免低血糖及嚴(yán)重高血糖。低血糖一直是強(qiáng)化治療難以避免的并發(fā)癥，尤其是T1DM，同時(shí)也是影響患者血糖達(dá)標(biāo)的障礙。Wintergerst等[9]研究發(fā)現(xiàn)，低血糖、血糖波動(dòng)可增加重癥疾病患者致殘、致死的發(fā)生率。Cryer等[10]認(rèn)為，一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖及其引發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消長(zhǎng)期有效血糖控制所帶來(lái)的益處。實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)及低血糖報(bào)警功能可以減少顧慮，在有效調(diào)節(jié)血糖的同時(shí)減少低血糖發(fā)生。

綜上所述，實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)胰島素泵及其高級(jí)功能的應(yīng)用為調(diào)節(jié)血糖提供理論性指導(dǎo)及安全性報(bào)警提示，有助于實(shí)現(xiàn)HbA1c、FBG、PPG和血糖波動(dòng)四分體全面達(dá)標(biāo)及目前提倡的糖尿病個(gè)體化治療。

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