高天理，劉春潔，李 穎

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指各種病因引起的直徑50～400 μm的腦小動脈、微動脈、小靜脈和毛細血管的一組病理過程，被認為是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要累及皮層下結(jié)構，表現(xiàn)為腔隙性腦梗死(lacunar infarcts，LI)、腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WMLs)、腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)和血管周圍間隙擴大。由于CSVD早期常常無癥狀，一直被忽視，隨著MRI的廣泛應用，發(fā)現(xiàn)人群中CSVD比較常見，其結(jié)果可導致皮質(zhì)下血管性癡呆(vascular dementia，VaD)、頭暈、步態(tài)不穩(wěn)、尿便障礙等癥狀，是中老年人殘疾的常見原因[1]。對CSVD進行早期診斷和治療，有利于控制和逆轉(zhuǎn)病變發(fā)展。本研究收集了145例CSVD患者的臨床資料，探討病變分布特征與臨床表現(xiàn)之間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2012年6月—2013年3月在北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科以LI、頭暈、步態(tài)不穩(wěn)住院且經(jīng)顱腦MRI證實的CSVD患者共145例，其中男76例，女69例；年齡52～78歲，平均年齡(67±6)歲；既往有高血壓者119例，糖尿病者83例，卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)史者55例。排除標準：(1)多發(fā)性硬化、一氧化碳中毒、嚴重的睡眠呼吸暫停綜合征等特定原因所引起的影像學改變；(2)大面積腦梗死；(3)反復腦出血史；(4)惡性腫瘤病史；(5)顱內(nèi)、外動脈重度狹窄病史；(6)癡呆病史。

1.2 研究方法

1.2.1 顱腦MRI檢查方法及CSVD病變特征 所有患者采用顱腦MRI檢查符合以下CSVD病變特征[1]。

顱腦MRI檢查方法：采用3.0 T超導磁共振成像系統(tǒng)(Verio；Siemens，Erlangen，Germany)，8通道相控陣頭顱線圈。患者均接受軸位快速自旋回波(FSE)T1WI、自旋回波(SE)T2WI、T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)序列。掃描參數(shù)：軸位FSE T2WI(TR 4 300 ms，TE 120 ms，TE 120 ms)，SE T1WI(TR 450 ms，TE 140 ms)，T2FLAIR(TR 8 000 ms，TE 140 ms，TI 2 100 ms)，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，矩陣256×256，掃描層厚5.0 cm，層間距1.0 cm。

CSVD病變特征：(1)WMLs：FLAIR和T2WI皮層下白質(zhì)呈高信號改變，T1WI沒有突出的低信號表現(xiàn)。所有受試者年齡相關腦白質(zhì)改變(age-related white matter changes，ARWMC)評分[2]：每側(cè)大腦半球均劃分為5 個區(qū)域，即額葉、頂枕葉、顳葉、幕下區(qū)域(包括小腦和腦干)和基底節(jié)區(qū)(包括紋狀體、蒼白球、丘腦、內(nèi)囊、外囊、島葉)，每一區(qū)域均單獨評分，分為0～3分，共4級。0分，無損害；1分，局限性損害；2分，初始融合損害；3分，彌漫性融合損害。對于基底節(jié)區(qū)，0分，無損害；1分，1個局限性損害；2分，局限性損害病灶>1個；3分，融合性損害。最終評分為雙側(cè)大腦半球各個腦區(qū)評分的總和(0～30分)。依據(jù)ARWMC總評分將患者分為輕度組(1～5分)、中度組(6～10分)和重度組(>10分)。(2)LI：T1WI上局灶性低信號和T2WI高信號，直徑<15 mm。幕上及幕下(皮質(zhì)下、基底節(jié)、丘腦、腦干和小腦)LI的數(shù)目>2個，表現(xiàn)為多發(fā)腔隙狀態(tài)。(3)擴張的周圍血管間隙：穿通血管周圍的空間擴大，<1×2 mm，特征是邊界光滑清楚，呈圓形或線形(由于部位和切面不同)，與穿通動脈的走行相一致，在MRI的T1WI、T2WI和FLAIR序列上與腦脊液信號一致，均為低信號改變。

1.2.2 資料采集方法及診斷標準 一般資料采集包括性別、年齡；病史采集包括高血壓、糖尿病、既往卒中和TIA、認知功能減退、步態(tài)障礙、頭暈和眩暈及尿失禁等。

診斷標準：(1)高血壓：患者已在進行降壓治療或2次不同日收縮壓>140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，舒張壓>90 mm Hg。(2)糖尿?。嚎崭寡恰?.0 mmol/L(126 mg/dl)或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)；隨機血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)，糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%。(3)既往卒中和TIA：卒中為符合國立神經(jīng)疾病和卒中研究所(NINDS)標準的連續(xù)的卒中相關癥狀并被影像學檢查證實。TIA為根據(jù)NINDS標準，24 h內(nèi)有卒中相關癥狀而影像學正常。(4)認知功能評價：采用簡易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認知評價量表(MoCA，中文版)對患者進行認知功能的評價。其中，MMSE總評分為30分，>28分者為正常；MoCA總評分為30分，>26分者為正常。輕度認知損害(MCI)的診斷標準參考美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版(DSM-Ⅳ)中輕度認知損害研究所采用的診斷標準：①有記憶力減退的主訴；②有輕度認知損害的客觀檢查證據(jù)，MMSE評分受教育程度為中學及以上者<24分，小學<20分，文盲<17分。(5)步態(tài)障礙：表現(xiàn)為行走困難、步態(tài)笨拙，行走或轉(zhuǎn)身時平衡障礙，無小腦性共濟失調(diào)和深感覺損害。(6)頭暈和眩暈：定義為運動錯覺，為頭暈目眩、失去平衡或不穩(wěn)定的感覺，行走和站立時明顯。通過仔細詢問病史、顱內(nèi)外動脈檢查和耳鼻喉科會診，排除后循環(huán)缺血和前庭周圍性眩暈。(7)尿失禁：定義為排尿自控能力受損，使尿液不自主地流出。仔細鑒別病史，排除非中樞性尿失禁的原因。

2 結(jié)果

2.1 不同ARWMC評分組臨床資料的比較 將145例CSVD患者按ARWMC評分分為3組：輕度組79例，中度組47例，重度組19例。3組的性別及卒中和TIA史、糖尿病、高血壓患病率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；年齡比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 不同病變部位者臨床癥狀的比較 不同病變部位的CSVD患者的輕度認知損害、卒中和TIA史、頭暈和眩暈、步態(tài)障礙的發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；尿失禁發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

2.3 不同ARWMC評分組病變發(fā)生率比較 不同ARWMC評分組的基底節(jié)區(qū)病變發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；皮層下、腦干和小腦病變發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表3)。CSVD患者的影像學特點見圖1。

表1 不同ARWMC評分組臨床資料的比較

Table1 The comparison of clinical data among the different ARWMC score groups

組別例數(shù)女性〔n(%)〕年齡(x±s，歲)卒中和TIA史〔n(%)〕糖尿病〔n(%)〕高血壓〔n(%)〕輕度組7936(45 6)65±626(32 9)39(49 4)64(81 0)中度組4721(44 7)69±623(48 9)33(70 2)40(85 1)重度組1912(63 2)72±46(31 6)11(57 9)15(78 9)檢驗統(tǒng)計量值2 1356 754?1 3935 2360 480P值0 3440 000 0 4960 0730 786

注：ARWMC=年齡相關腦白質(zhì)改變，TIA=短暫性腦缺血發(fā)作；*為t值，余檢驗統(tǒng)計量值為χ2值

表2 不同病變部位者臨床癥狀的比較〔n(%)〕

表3 不同ARWMC評分組病變發(fā)生率比較〔n(%)〕

Table3 The comparison of lesion rate among the different ARWMC score groups

組別例數(shù)皮層下基底節(jié)區(qū)腦干和小腦輕度組7945(57 0)11(13 9)5(6 3)中度組4723(48 9)16(34 0)4(8 5)重度組1914(73 7)9(47 4)4(21 1)χ2值3 38512 3434 086P值0 1840 0020 129

注：A-B：顱腦MRI(T1，T2WI)顯示基底節(jié)區(qū)擴張的周圍血管間隙和腔隙性腦梗死；C-E：腦白質(zhì)病變/腔隙性腦梗死在小腦、腦干和皮層下的分布特征

圖1 腦小血管病患者的影像學特點

Figure1 The imaging features of cerebral small vessel disease patients

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論疾病嚴重程度，CSVD患者患高血壓較普遍。ARWMC評分重度組的患者年齡較大，以高齡患者為主。進一步證實了高血壓和年齡是CSVD的主要危險因素。

CSVD的主要發(fā)病機制可以解釋上述特點，即腦小血管內(nèi)皮細胞緊密連接構成了血腦屏障的核心部位，其主要功能是血液運輸、血管舒縮調(diào)節(jié)、細胞間液生成及回流。研究表明，高血壓引起腦小血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞及其他血管管壁結(jié)構的損傷，腦部小穿支動脈和微動脈平滑肌細胞常被纖維透明樣物質(zhì)替代，致使血管壁增厚、管腔狹窄[3]，使腦血管舒縮調(diào)節(jié)的效應器喪失，導致腦血流調(diào)節(jié)障礙，細胞間液及可溶性物質(zhì)增加，腦白質(zhì)區(qū)水腫、滲出增加，最終導致腦組織損傷，加重低灌注及缺血，可發(fā)生白質(zhì)疏松和LI[4]。腦白質(zhì)的血供多源于軟腦膜動脈的長穿支動脈，其以直角形式發(fā)出短支供應白質(zhì)。側(cè)腦室壁相鄰白質(zhì)區(qū)域的血供來源于室管膜下動脈的脈絡膜動脈或紋狀體動脈的終末分支(長約15 mm)，與來源于腦表血管相互之間的吻合支稀疏或缺如，導致側(cè)腦室壁周圍3～10 mm范圍成為白質(zhì)區(qū)域的“遠端供血區(qū)”，即動脈供血的分水嶺區(qū)，即白質(zhì)病變的好發(fā)部位[5]。研究證實，高血壓與缺血性WMLs的風險增高有關，血壓控制差的高血壓患者發(fā)生缺血性WMLs的風險比控制好的患者高，血壓控制好的高血壓患者發(fā)展為重度WMLs的風險降低[6]。

由于CSVD常常無癥狀，其LI和白質(zhì)病變常通過影像學檢查發(fā)現(xiàn)，而小血管的形態(tài)不能被檢測，所以CSVD長期被用來描述腦實質(zhì)病變而不是潛在的小血管改變。目前認為CSVD的診斷和治療中，神經(jīng)影像可能作為一個替代標記物[7]。研究表明影像學證實的WMLs的發(fā)病率和嚴重程度與年齡的增長呈正相關，年齡和WMLs的關系獨立于其他血管病危險因素。年齡每增加10歲，WMLs的發(fā)生率增加1倍，在65歲以上的老年人中，WMLs的發(fā)生率可以達到27%～87%，其卒中發(fā)生率為11.1%，LI的發(fā)生率為6%～20%[8]。老化性白質(zhì)區(qū)的彌漫脫髓鞘可引起小血管周圍間隙擴大繼而引發(fā)WMLs、腦皮質(zhì)萎縮，臨床表現(xiàn)為進行性的認知功能下降。其次，老年人常合并糖尿病、高血壓等，這些也可以導致腦內(nèi)小動脈硬化。血壓變異引起白質(zhì)慢性缺血，腦內(nèi)血管舒縮調(diào)節(jié)功能存在個體差異，這些可能導致患者白質(zhì)病變的范圍有大有小，但最終至少在3個方面有重要作用：反復卒中、癡呆和致殘[9]。

以往有關CSVD的研究表明，無癥狀卒中和TIA[10]、步態(tài)不穩(wěn)[11]、尿失禁[12]及認知功能減退[13-14]與WMLs和LI有關。本研究發(fā)現(xiàn)，CSVD患者最普遍的癥狀是進行性認知功能減退、步態(tài)障礙、卒中和TIA有關的癥狀，均與以前的研究相似。頭暈和眩暈也是CSVD患者的臨床表現(xiàn)之一，有此癥狀的患者在排除了大動脈狹窄所致的供血不足、盜血及前庭功能障礙所致的原因后，應考慮CSVD的可能，而以往僅有少數(shù)研究報道了頭暈、眩暈和平衡障礙與CSVD的關系，與本研究的觀察結(jié)果一致[15]。所以，全面認識CSVD的相關臨床表現(xiàn)，有利于增強我們對此類疾病的認識，從而提高臨床診斷率。

腦微血管病變患者的臨床癥狀和危險因素的研究表明，額葉的WMLs/LI導致更頻繁地出現(xiàn)進行性認知功能下降、步態(tài)障礙、卒中和TIA相關癥狀、眩暈及尿失禁。頂枕部的WMLs/LI更易導致TIA、抽搐及大小便失禁?；坠?jié)區(qū)WMLs/LI與步態(tài)障礙、眩暈和尿失禁有關[16]。我們認為WMLs/LI分布特征的重要性應得到重視。本研究結(jié)果表明，皮層下WMLs/LI導致更多患者出現(xiàn)認知功能下降、步態(tài)障礙、卒中和TIA相關癥狀、眩暈和尿失禁，與以前的報告一致；而基底節(jié)區(qū)WMLs/LI與卒中和TIA相關癥狀、步態(tài)障礙有關，與以前的報告不同，可能是由于研究人群不同和病例數(shù)目有限的原因。輕、中度組患者幕上和幕下區(qū)多呈局灶性病變；重度組患者的分布范圍最廣，皮層下和基底節(jié)區(qū)病變大多是融合病灶。不同程度患者的病變均主要發(fā)生在皮層下；重度組病變除主要發(fā)生在皮層下(73.7%)外，還累及基底節(jié)區(qū)(47.4%)，累及幕下結(jié)構(21.1%)也較輕、中度組多；中度組以皮層下(48.9%)和基底節(jié)區(qū)(34.0%)病變?yōu)橹鳌?/p>

總之，CSVD并不是簡單的良性病變，而是一類潛在的嚴重性疾病。與大血管病不同，CSVD更易引起皮層下血管性癡呆，其長期預后差，從發(fā)病機制和臨床特點到治療都存在挑戰(zhàn)，并且目前治療效果欠佳，CSVD癥狀識別和診斷以及預防和治療戰(zhàn)略應是一個主要的目標，臨床上應充分認識和辨別CSVD所有的臨床表現(xiàn)類型和并發(fā)癥[17]，正確的降壓治療可延緩腦損傷，改善臨床癥狀。此外，對MRI診斷的無癥狀CSVD的早期預防更加重要，研究表明35%的高血壓患者腦損傷實際上是無癥狀的。培哚普利保護防止卒中復發(fā)研究(PROGRESS)的數(shù)據(jù)顯示，積極降壓可阻止或延緩CSVD患者WMLs的進展，以防止腦實質(zhì)的小損傷轉(zhuǎn)變?yōu)閲乐負p傷及不良后果[18]。

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