黃雅琴,鄭偉平,阮雅文

自然流產(chǎn)占妊娠總數(shù)的15%左右，流產(chǎn)原因與遺傳、環(huán)境、母體因素、內(nèi)分泌等有關(guān)[1-3]。目前已知大多數(shù)自然流產(chǎn)發(fā)生在妊娠的極早期或孕5～7周，此時B超還未能判斷胚胎的存活，需要患者多次復(fù)診多次檢查。本研究回顧性分析早孕婦女首次血清β人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、孕酮、雌二醇水平與妊娠結(jié)局的關(guān)系，探索預(yù)測不良妊娠結(jié)局的孕酮水平臨界點(diǎn)，為臨床早期干預(yù)提供循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年7月—2013年7月浙江省紹興市人民醫(yī)院 浙江大學(xué)紹興醫(yī)院婦科門診收治的年齡18～45歲早孕婦女為研究對象，為了減少孕齡對妊娠激素水平的影響，選定月經(jīng)周期在25～32 d，首診時停經(jīng)時間在4～7周的宮內(nèi)妊娠婦女，其中先兆流產(chǎn)88例、難免流產(chǎn)93例，隨機(jī)選取同時期正常早孕婦女88例為對照組。在檢測血清激素水平前均未使用孕酮類保胎藥物或殺胚胎藥物，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)及受試者知情同意。

先兆流產(chǎn)組納入標(biāo)準(zhǔn)：停經(jīng)后β-HCG陽性，出現(xiàn)下腹隱痛和/或少量陰道出血，婦科窺器檢查排除陰道及宮頸因素的出血，排除合并宮頸功能不全、子宮畸形或輔助生育技術(shù)妊娠者，隨訪觀察B超探及胎心搏動。難免流產(chǎn)組納入標(biāo)準(zhǔn)：停經(jīng)后β-HCG陽性，動態(tài)檢測血β-HCG水平呈下降趨勢或者B超發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)孕囊發(fā)育停滯或萎縮。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：停經(jīng)后β-HCG陽性的健康早孕婦女，無下腹隱痛或陰道出血，隨訪觀察B超探及胎心搏動。

1.2 方法 受試者首診時即抽取靜脈血3 ml，采用化學(xué)發(fā)光技術(shù)檢測血清β-HCG、孕酮、雌二醇水平。β-HCG最大檢測值為225 000 U/L，大于此值者按225 000 U/L計，雌二醇最大檢測值為3 670 pmol/L，大于此值者按3 670 pmol/L計。根據(jù)血β-HCG水平或停經(jīng)時間確定B超檢查時間，一般在β-HCG>5 000 U/L或停經(jīng)49 d左右行B超檢查明確宮內(nèi)妊娠或確定胎兒存活情況，必要時1周后復(fù)查B超。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 3組婦女年齡、月經(jīng)周期、停經(jīng)時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 3組婦女一般臨床資料比較Table 1 Comparison of general clinical data among three groups

2.2 血清β-HCG、孕酮、雌二醇水平比較 3組婦女血清β-HCG、孕酮、雌二醇水平比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；其中難免流產(chǎn)組血清β-HCG、孕酮、雌二醇水平較對照組和先兆流產(chǎn)組均減低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；對照組與先兆流產(chǎn)組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表2 3組婦女血清β-HCG、孕酮、雌二醇水平比較Table 2 Comparison of serumβ-HCG,P,E2 levels in three groups

注：β-HCG=β人絨毛膜促性腺激素；與對照組比較，*P<0.01；與先兆流產(chǎn)組比較，△P<0.01

2.3 預(yù)測不良妊娠結(jié)局的血清激素水平臨界值 以血清β-HCG、孕酮、雌二醇水平為檢驗(yàn)變量，妊娠結(jié)局為狀態(tài)變量繪制ROC曲線，ROC曲線下面積分別為0.668、0.940、0.786，95%CI分別為(0.548，0.788)、(0.886，0.995)、(0.681，0.892)(P值分別為0.011、0.000和0.000，見圖1)。血清孕酮預(yù)測能力高于β-HCG及雌二醇，當(dāng)孕酮取值44.8 nmol/L時，預(yù)測難免流產(chǎn)的敏感度為90.5%，特異度為86.1%，約登指數(shù)為0.766。

注：β-HCG=β人絨毛膜促性腺激素

圖1 血清β-HCG、孕酮、雌二醇預(yù)測不良妊娠結(jié)局的ROC曲線分析

Figure1 ROC curves of serumβ-HCG,P,E2level in predicting the adverse outcome in early pregnancy

3 討論

3.1 血清激素水平與妊娠結(jié)局 β-HCG為妊娠的特異性標(biāo)志物，受精后第7天就能在孕婦血清和尿中檢測出，其具有促黃體功能，使月經(jīng)黃體增大成為妊娠黃體，并促進(jìn)雌激素及孕酮的產(chǎn)生[4]。胚胎源性HCG與胚胎發(fā)育、著床潛能相關(guān)[5]，正常發(fā)育的絨毛分泌大量的HCG,在妊娠5～10周分泌量呈直線上升[6]。本研究結(jié)果顯示，難免流產(chǎn)組血清β-HCG水平較對照組和先兆流產(chǎn)組均減低,因此，動態(tài)觀察β-HCG增幅對預(yù)測妊娠結(jié)局有重大意義。

HCG水平高說明滋養(yǎng)細(xì)胞活力強(qiáng)，而孕酮水平高體現(xiàn)良好的黃體功能。妊娠早期孕酮主要由卵巢妊娠黃體產(chǎn)生，高濃度的孕酮對增大的子宮起著明顯的鎮(zhèn)靜作用，對維持妊娠至關(guān)重要[7]。孕酮的作用與雌激素密切相關(guān)，妊娠初期雌二醇水平可以反映優(yōu)勢卵泡的質(zhì)量和卵巢黃體的功能，同時雌激素對維持黃體期限有很大作用[8]。正常妊娠在孕4～8周血清雌二醇水平隨著孕周的增加而增加，呈正相關(guān)[9-10]。有學(xué)者檢測早期胚胎發(fā)育停止婦女的血清雌二醇及孕酮水平，并用免疫組織化學(xué)方法檢測其蛻膜組織中的雌、孕激素受體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)均較正常早期妊娠減低[11]。本研究結(jié)果顯示，孕酮和雌二醇水平在對照組與先兆流產(chǎn)組之間無差異,但難免流產(chǎn)組明顯低于對照組及先兆流產(chǎn)組，需動態(tài)觀察血清孕酮和雌二醇水平來鑒別異常妊娠。

3.2 預(yù)測不良妊娠結(jié)局的血清孕酮水平臨界值 HCG在血循環(huán)中的t1/2約37 h，孕酮的t1/2小于10 min。孕酮水平在孕早期相對穩(wěn)定，呈非孕齡依賴。研究發(fā)現(xiàn)約20%的先兆流產(chǎn)為內(nèi)分泌原因所致(包括黃體功能不足及甲狀腺功能低下)，當(dāng)孕酮水平降低時，會發(fā)生先兆流產(chǎn)或難免流產(chǎn)。本研究亦證明這一點(diǎn)，難免流產(chǎn)婦女的孕酮水平低于正常早孕及先兆流產(chǎn)婦女。國外學(xué)者以孕4～7周血清孕酮<12.0 ng/L(1 nmol/L=3.18 ng/L)作為流產(chǎn)的危險因素[12]，杜欣瑩等[13]建議以血清β-HCG、孕酮聯(lián)合積分預(yù)測非正常妊娠。本研究應(yīng)用ROC曲線分析，以孕酮水平低于44.8 nmol/L判斷難免流產(chǎn)，敏感度為90.5%，特異度為86.1%。

孕酮還作為一種免疫調(diào)節(jié)因子，誘導(dǎo)母體對胎兒的免疫耐受[14]，低水平的孕酮提示可能會出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局(包括異位妊娠和流產(chǎn))。但孕酮水平個體差異性很大，在本研究中對照組血清孕酮最低水平為20.7 nmol/L，先兆流產(chǎn)組中有首次血清孕酮水平為24.5 nmol/L，經(jīng)過治療后孕酮上升，最終保胎成功的病例。對于首次孕酮水平偏低的患者，應(yīng)加強(qiáng)隨診，動態(tài)觀察血β-HCG、雌二醇的增幅，盡早對妊娠結(jié)局做出預(yù)測，以減少患者的復(fù)診次數(shù)，節(jié)約醫(yī)療資源。

1 王永霞.復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的病因研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué),2012，15(9)：3086.

2 許琳，吳玲，林強(qiáng),等.影響先兆流產(chǎn)妊娠結(jié)局的相關(guān)因素分析[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，17(5)：653-655.

3 沈茜，張弘，高愛華，等.原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者外周血中Th1/Th2型細(xì)胞因子水平的研究[J].生殖與避孕,2013,33(9)：591-595.

4 豐有吉,沈鏗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].2版 北京：人民衛(wèi)生出版社,2010：39.

5 陳曉燕，李潔，柳欣茹，等.人類胚胎源性HCG與胚胎發(fā)育潛能和種植[J].生殖與避孕,2012,32(9)：613-614.

6 劉霓，劉煒培，張羽虹,等.妊娠早期絨毛膜促性腺激素和孕酮的臨床意義分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2006,14(2)：48-49.

7 Szekeres-Bartho J,Balasch J.Progestagen therapy for recurrent miscarriage [J].Human Reprod Update,2008,14(1)：27-35.

8 Salazar EL，Calzada L.The role of progesterone in endometrial estradiol- and progesterone-receptor synthesis in women with menstrual disorders and habitual abortion[J].Gynecol Endocrinol,2007,23(4)：222-225.

9 朱英哲，徐澤媚，楊曉葵.妊娠早期婦女血清性激素水平與先兆流產(chǎn)的關(guān)系[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2011,15(10)：1677-1679.

10 高青，王美紅，唐蓉.妊娠4～8周孕婦血清雌二醇水平及其與先兆流產(chǎn)的關(guān)系[J].山東大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版,2008,46(9)：884-886.

11 程玲慧，曹云霞.催乳素、孕酮、雌二醇及其受體對早期胚胎發(fā)育的影響[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2011,27(4)：307-309.

12 Arck PC,Rücke M,Rose M,et al.Early risk factors for miscarriage:a prospective cohort study in pregnant women[J].Reprod Biomed Online,2008,17(1):101-113.

13 杜欣瑩，孫婧，孫紅，等.ROC曲線對妊娠結(jié)局預(yù)測模式的評價[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2011,19(2):73-75.

14 朱杰.孕酮與妊娠關(guān)系的研究進(jìn)展[J].國際生殖健康/計劃生育雜志,2012,31(2):133-136.