歐陽周，易平勇，孫中義，黃利軍，賀軍僑

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)具有侵襲性高、臨床進(jìn)展快、預(yù)后差的生物學(xué)特性。一般認(rèn)為對常規(guī)藥物治療抗拒，對放療敏感。主要原因?yàn)镹K/T細(xì)胞淋巴瘤高表達(dá)多藥耐藥基因，使多藥耐藥蛋白(P-gp蛋白)含量增高。但是左旋門冬酰胺酶的抗腫瘤效應(yīng)不受P-gp蛋白的影響，國內(nèi)外已有研究表明，含左旋門冬酰胺的藥物治療方案對結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤有效[1-2]。培門冬酶是一種新型門冬酰胺酶制劑，目前國內(nèi)外已經(jīng)有較多臨床研究將培門冬酶用于急性淋巴細(xì)胞白血病的治療[3]，并且療效較好，安全性較高。但其應(yīng)用于淋巴瘤的報(bào)道較少。本研究以吉西他濱、奧沙利鉑、地塞米松聯(lián)合培門冬酶或左旋門冬酰胺酶，并結(jié)合放療治療結(jié)外 NK/T細(xì)胞淋巴瘤，以探討培門冬酶治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月—2013年 9月中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院淋巴瘤血液內(nèi)科收治的28例結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)患者，其中男16例，女12例；年齡18～65歲，中位年齡52歲；病程8～43 d。患者均經(jīng)病理形態(tài)學(xué)及免疫組化分型診斷為 NK/T細(xì)胞淋巴瘤。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷明確者；無常規(guī)化療禁忌證者；無重要臟器嚴(yán)重功能不全者；體力狀況ECOG評分<3分者。排除淋巴瘤侵犯腦部患者。按治療藥物的不同將患者分成左旋門冬酰胺酶組(13例)和培門冬酶組(15例)。左旋門冬酰胺酶組中男10例，女3例；年齡18～61歲，中位年齡47歲；病程8～36 d。培門冬酶組中男13例，女2例；年齡25～65歲，中位年齡56歲；病程11～43 d。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡及病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.493，P=0.684；t=1.036、0.328，P=0.435、0.582)。

1.2 治療方法 左旋門冬酰胺酶組：吉西他濱 1 000 mg/m2，靜脈滴注，第 1、8天；奧沙利鉑 130 mg/m2，靜脈滴注，第 1天；地塞米松10 mg，靜脈注射，第1～7天；左旋門冬酰胺酶 5 000 U/m2，靜脈滴注，第1～7天。培門冬酶組：將左旋門冬酰胺酶改成培門冬酶2 500 U/m2，靜脈滴注，第 1天；其余藥物用法同左旋門冬酰胺酶組。每3周為 1個治療周期。Ⅰ、Ⅱ期患者放療前至少接受 2～3個周期的藥物治療。兩組均結(jié)合放療，放療采用適形調(diào)強(qiáng)放療(IMR)，原發(fā)腫瘤浸潤部位大體腫瘤體積(GTV)推量(DT)56 Gy/28 F，雙上頸照射GTV 46 Gy/23 F。放療后繼續(xù)完成藥物治療，共計(jì)6個周期。Ⅲ、Ⅳ期患者完成6個周期的藥物治療后達(dá)到完全緩解(CR)或僅有單一殘留病灶者需給予淋巴瘤受累野放療。藥物治療結(jié)束后48 h內(nèi)應(yīng)給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF )300 μg 和白介素11(IL-11)1.5 mg皮下注射，共6～8 d，預(yù)防白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。

1.3 觀察指標(biāo) 患者完成全部藥物治療和放療后進(jìn)行療效評價和不良反應(yīng)分析。采用 WHO 實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]將近期療效分為CR:所有病變的影像學(xué)和生物學(xué)檢查顯示異常消失，無新病灶；部分緩解(PR):病變減少>50%,且無新病灶；穩(wěn)定(SD)：病變無明顯變化，病變增大<25%，或者減少<50%；疾病進(jìn)展(PD):出現(xiàn)新的病灶,或原病灶增大≥25%,或在治療期間原來最小病灶增加≥50%。將 CR+PR 定義為有效(RR),將SD+PD 定義為無效(NR)。不良反應(yīng)按WHO統(tǒng)一分度標(biāo)準(zhǔn)[4]分為 0～4度。比較兩組藥物治療有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者有效率的比較 28例患者的總有效率為89.3%(25/28)。左旋門冬酰胺酶組有效率為84.6%(11/13)，培門冬酶組有效率為93.3%(14/15)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.553，P=0.457，見表1)。

表1 兩組患者療效比較(例)

Table1 Comparison of efficacy between the two groups

組別例數(shù)CRPRSDPD左旋門冬酰胺酶組1310102培門冬酶組1513101

注：CR=完全緩解，PR=部分緩解，SD=穩(wěn)定，PD=疾病進(jìn)展

2.2 兩組患者不良反應(yīng)的比較 22例 (78.6%)患者完成全部治療，2例(7.1%)Ⅳ期患者經(jīng)藥物治療后未能達(dá)到放療指征，2例(7.1%)患者病情進(jìn)展放棄治療，1例(3.6%)患者肺部感染死亡，1例(3.6%)患者腸穿孔死亡。左旋門冬酰胺酶組患者3～4度消化道反應(yīng)、高血糖(空腹血糖>7.0 mmol/L)、過敏反應(yīng)的發(fā)生率均高于培門冬酶組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組3～4度粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、3～4度血小板計(jì)數(shù)下降、3～4度肝功能損害發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

3 討論

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤單純放療總有效率可以達(dá)到 80%，CR率為40%，而接受單純放療的患者復(fù)發(fā)率約為50%[5-6]。目前全球各研究中心關(guān)于結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療共識是：(1)局限期病變(Ⅰ、Ⅱ期)主要采用以擴(kuò)大淋巴瘤受累野放療為主的放化療綜合治療，5年生存率可達(dá)到50%～90%；(2)進(jìn)展期病變(Ⅲ、Ⅳ期)主要采取以化療為主的治療方法，配合或者不配合放療，中位生存期為1年。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中將左旋門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療結(jié)合放療列為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的一線治療方案。左旋門冬酰胺酶可以水解血清中的門冬酰胺，使得某些缺乏門冬酰胺合成酶的腫瘤細(xì)胞缺少必要的氨基酸，使 DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成受到抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。淋巴瘤細(xì)胞因不含門冬酰胺合成酶而不能合成門冬酰胺，左旋門冬酰胺酶能消耗血清內(nèi)的門冬酰胺，從而引起淋巴瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺，使蛋白質(zhì)合成受阻而死亡。左旋門冬酰胺酶的作用機(jī)制獨(dú)特，療效確切，但由于過敏反應(yīng)及其他不良反應(yīng)，安全性較差，限制了其在臨床上的應(yīng)用。培門冬酶是一種對門冬酰胺酶進(jìn)行聚乙二醇化學(xué)偶聯(lián)修飾后的新型門冬酰胺酶制劑，其t1/2為左旋門冬酰胺酶的4～6倍，因此相對于左旋門冬酰胺酶具有作用時間長、臨床使用方便等優(yōu)點(diǎn)。此外，培門冬酶免疫源性低，不易發(fā)生過敏反應(yīng)，使用更安全，即使對于應(yīng)用左旋門冬酰胺酶過敏者仍可應(yīng)用培門冬酶治療。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較〔n(%)〕Table 2 Comparison of incidences of adverse reactions between the two groups

GEMOX方案(吉西他濱、奧沙利鉑)是目前非霍奇金淋巴瘤常用的二線治療方案，其中吉西他濱和奧沙利鉑對于非霍奇金淋巴瘤均有效。本研究應(yīng)用培門冬酶或左旋門冬酰胺酶聯(lián)合GEMOX方案及地塞米松組成GELOXD方案(吉西他濱、奧沙利鉑、培門冬酶或左旋門冬酰胺酶、地塞米松)治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者28例，兩組臨床有效率相當(dāng)。提示培門冬酶與左旋門冬酰胺酶在治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤時均具有較好的臨床效果。中山大學(xué)腫瘤防治中心王志輝等[7]應(yīng)用GELOX方案治療Ⅰ/Ⅱ期結(jié)外 NK/T細(xì)胞淋巴瘤的 CR率為70.2%，序貫放射治療后達(dá)到100%。本研究中22例(78.6%)患者進(jìn)行 1個周期的藥物治療后就可達(dá)到縮小放療野及減輕放療毒性的效果。提示在放療的基礎(chǔ)上加用全身藥物治療，對于清除早期微小轉(zhuǎn)移瘤及降低單純放療復(fù)發(fā)率有一定作用。

本研究結(jié)果顯示，左旋門冬酰胺酶組患者的3～4度消化道反應(yīng)、高血糖、過敏反應(yīng)的發(fā)生率均高于培門冬酶組。提示對左旋門冬酰胺酶組患者需要更加積極地行抗嘔吐及營養(yǎng)支持治療，培門冬酶治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的安全性好于左旋門冬酰胺酶。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組3～4度粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)下降的發(fā)生率均較低。這可能與藥物治療結(jié)束后48 h內(nèi)使用G-CSF、IL-11預(yù)防白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降有關(guān)。

門冬酰胺酶制劑的骨髓抑制作用較低，該方案的血細(xì)胞下降主要與吉西他濱和奧沙利鉑有關(guān)。左旋門冬酰胺酶組有1例患者合并骨髓受侵，藥物治療后由于出現(xiàn)4度粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降合并肺部感染，導(dǎo)致急性呼吸衰竭死亡；另外1例患者是回腸NK/T細(xì)胞淋巴瘤，藥物治療后出現(xiàn)腸穿孔死亡。在左旋門冬酰胺酶治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤時，69.2%的患者在接受1～3次治療后出現(xiàn)過敏反應(yīng)或者皮試陽性，而無法繼續(xù)使用其治療。而使用培門冬酶治療的患者極少出現(xiàn)過敏反應(yīng)，使用前不需做藥物過敏原皮試。但仍有極少數(shù)患者可發(fā)生過敏反應(yīng)，給藥時應(yīng)必備常見的搶救藥物及設(shè)備，使用前可給予地塞米松預(yù)防過敏反應(yīng)的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，僅有1例有多重藥物過敏史的患者對培門冬酶過敏，有2例患者對左旋門冬酰胺酶過敏出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，7例患者在接受1～2次左旋門冬酰胺酶治療后皮試陽性。而大劑量激素的應(yīng)用能減少門冬酰胺酶抗體的形成，從而可減少過敏反應(yīng)的發(fā)生。因此，在GELOXD方案中加入地塞米松既可以殺滅淋巴瘤細(xì)胞，又可以減少過敏反應(yīng)的發(fā)生[8]。

在國外臨床研究中門冬酰胺酶制劑均有可能引發(fā)急性胰腺炎，發(fā)生率最高達(dá)到10%[9]。本研究中未發(fā)生該類不良反應(yīng)，但是在接受左旋門冬酰胺酶治療的患者中有3例出現(xiàn)糖代謝紊亂，其中1例出現(xiàn)高滲性昏迷，經(jīng)過積極胰島素及補(bǔ)液治療后恢復(fù)正常，另有2例出現(xiàn)一過性血糖升高；而培門冬酶組中未發(fā)生糖代謝紊亂。國內(nèi)多中心研究報(bào)道，左旋門冬酰胺酶在治療疾病時的高血糖發(fā)生率略高于培門冬酶[10]。使用門冬酰胺酶制劑需要定期監(jiān)測凝血指標(biāo)及纖維蛋白原定量，當(dāng)遇有嚴(yán)重的凝血功能改變時，可以及時輸注纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物或血漿來迅速糾正凝血功能的異常狀態(tài)，以避免臨床發(fā)生出血癥狀?？傊?，培門冬酶聯(lián)合GEMOX方案及地塞米松組成GELOXD方案治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤近期臨床效果較好，能較快縮小腫瘤并改善癥狀；且其不良反應(yīng)較輕，耐受性好，相比左旋門冬酰胺酶使用更安全。但本研究樣本量較少，觀察時間較短，其遠(yuǎn)期療效及安全性如何，還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入的臨床觀察。

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