隋錫朝 趙輝 周足力 李曉 李劍鋒 李運 姜冠潮 王俊

對縱隔淋巴結(jié)分期的評估是非小細胞肺癌個體化治療的關(guān)鍵步驟，但現(xiàn)有影像學方法用于縱隔淋巴結(jié)分期的準確率不高[1]，有創(chuàng)性手段仍是必要的診斷方法[2]。支氣管內(nèi)超聲引導針吸穿刺活檢術(shù)(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA)作為近年來出現(xiàn)的一種新技術(shù)，在肺癌縱隔淋巴結(jié)分期中的應(yīng)用價值逐步得到人們的認可，并替代了大部分縱隔鏡等有創(chuàng)性分期手術(shù)，但國內(nèi)相關(guān)研究較少，且多為回顧性研究。本研究擬利用EBUS-TBNA技術(shù)，對影像學分期為cN1-2的患者進行穿刺活檢，根據(jù)EBUS-TBNA病理結(jié)果制定治療策略，探討EBUS-TBNA在縱隔淋巴結(jié)分期中的臨床應(yīng)用價值。

資料與方法

一、 臨床資料

本研究開始于2010年9月，截至2012年9月，獲北京大學人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。入組標準：(1)術(shù)前CT影像學檢查確診或高度懷疑非小細胞肺癌的患者；(2)影像學檢查示縱隔淋巴結(jié)腫大(N2站淋巴結(jié)短徑≥1.0 cm，或N1站淋巴結(jié)短徑≥1.0 cm且N2多站短徑≥0.5 cm者)；(3)有手術(shù)切除可能；(4)術(shù)前無放、化療史。排除標準：(1)無法手術(shù)的T4或M1期；(2)確診N3期(鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)；(3)無法耐受支管鏡檢查；(4)無法耐受手術(shù)?？v隔淋巴結(jié)的命名根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會(international association for the study of lung cancer，IASLC)制定的肺癌區(qū)域淋巴結(jié)分布圖譜(2009)[2]。共有126例患者納入本研究，根據(jù)穿刺縱隔淋巴結(jié)標本病理學診斷，排除24例小細胞肺癌患者及20例N3非小細胞肺癌患者，最終入組82例非小細胞肺癌。

二、 EBUS-TBNA檢查方法

操作前常規(guī)行2%利多卡因10 ml霧化吸入15～20 min。操作時，患者取去枕仰臥位，行靜脈全身麻醉(保留自主呼吸)，經(jīng)5號內(nèi)鏡面罩連接麻醉機吸氧(5 L/min)。如患者出現(xiàn)舌后墜則適當托起下頜，隨患者自主呼吸手法輔助通氣。進鏡后經(jīng)操作管道間斷注入2%利多卡因2 ml，減輕咳嗽反射。監(jiān)測患者的心率、血壓及脈搏血氧飽和度。

首先進行常規(guī)支氣管鏡檢查，并徹底清理氣道內(nèi)分泌物，以減少對后續(xù)檢查的干擾。而后，經(jīng)口置入超聲支氣管鏡(BF-UC260F-OL8; Olympus, 日本)，利用超聲圖像順序探查縱隔內(nèi)各站淋巴結(jié)，對于影像學腫大或可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(>5 mm)均進行穿刺活檢。明確目標淋巴結(jié)及氣管壁穿刺部位(軟骨環(huán)間隙)后，經(jīng)工作通道置入EBUS-TBNA專用的22G穿刺活檢針(NA-201SX-4022; Olympus, Japan)，在超聲圖像的實時監(jiān)視下進行穿刺活檢。穿刺前常規(guī)進行多普勒檢查，以避免損傷血管。穿刺標本分別經(jīng)涂片、固定(95%乙醇)及染色后進行細胞病理學檢查；所獲得的組織標本經(jīng)4%甲醛固定后送病理科檢查。如需對多站淋巴結(jié)進行穿刺，為避免交叉污染，需更換穿刺活檢針。

術(shù)中根據(jù)快速現(xiàn)場細胞病理學檢查(rapid on-site cytopathologic examination，ROSE)結(jié)果評價標本取材的滿意程度以及是否需要進一步活檢。穿刺取材滿意的標準為能夠獲得明確的病理診斷和(或)涂片中可見大量淋巴細胞。

三、 EBUS-TBNA檢查結(jié)果評價及治療策略

EBUS-TBNA穿刺縱隔淋巴結(jié)標本病理學檢查可見非小細胞癌轉(zhuǎn)移證據(jù)者，定義為陽性結(jié)果(分期為N2)；縱隔淋巴結(jié)無明確惡性證據(jù)者，定義為陰性結(jié)果(分期為N0-1)；排除病理學檢查結(jié)果為小細胞肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或EBUS-TBNA縱隔淋巴結(jié)分期為N3的非小細胞肺癌患者。所有EBUS-TBNA縱隔淋巴結(jié)分期為cN0-1或單站pN2轉(zhuǎn)移(<3 cm)的患者進一步接受胸腔鏡或開胸根治性手術(shù)；多站或巨塊型N2轉(zhuǎn)移者行放化療或化療，經(jīng)再分期后決定下一階段治療策略；無法耐受手術(shù)的患者進行系統(tǒng)性放化療。

四、 統(tǒng)計學方法

收集患者的臨床資料、影像學資料、手術(shù)資料及術(shù)后病理結(jié)果，包括年齡、性別、原發(fā)腫瘤病理類型、穿刺淋巴結(jié)位置、超聲下穿刺淋巴結(jié)大小、CT評價結(jié)果及EBUS-TBNA穿刺病理結(jié)果等。用Excel 2010統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，分別計算EBUS-TBNA和CT對縱隔淋巴結(jié)分期的敏感度、特異度、準確性以及陽性預測值、陰性預測值。

結(jié) 果

一、 非小細胞肺癌患者的基本資料

圖1 非小細胞肺癌患者縱隔淋巴結(jié)分期評估研究流程圖

82例入選患者中，男性62例，女性20例；年齡38～83歲，平均64.7歲。其中71例為CT下縱隔淋巴結(jié)短徑≥1.0 cm，11例為N1站縱隔淋巴結(jié)短徑≥1.0 cm且N2多站短徑≥0.5 cm者；根據(jù)EBUS-TBNA穿刺病理分期，28例為cN0-1，54例為cN2期(圖1)。全組共穿刺117組淋巴結(jié)，其中R2組3例，R4組45例，L4組12例，L7組38例，L10組5例，L11組14例(表1)。每組淋巴結(jié)穿刺1～5次，平均2.27次。穿刺淋巴結(jié)長徑10～49 mm，平均22 mm；短徑6～35 mm，平均14 mm。淋巴結(jié)穿刺取材滿意率98.8%(81/82)。所有患者檢查耐受良好，無明顯不適，無一例發(fā)生術(shù)中低氧血癥或其他相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。

表1 非小細胞肺癌患者的病理類型及EBUS-TBNA穿刺淋巴結(jié)位置

注：EBUS-TBNA為支氣管內(nèi)超聲引導針吸活檢術(shù)

二、 CT和EBUS-TBNA對縱隔淋巴結(jié)分期與最終病理分期比較

54例縱隔淋巴結(jié)病理結(jié)果為陽性者中，有44例行非手術(shù)治療(放療+化療或單純化療)，9例孤立性N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者接受手術(shù)治療，另有1例因穿刺標本難以鑒別小細胞肺癌行胸腔鏡手術(shù)活檢。縱隔淋巴結(jié)病理結(jié)果為陰性者28例，所有患者接受胸腔鏡或開胸手術(shù)，行肺葉或亞肺葉切除加縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中25例術(shù)后病理證實縱隔淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移，與EBUS-TBNA病理結(jié)果相符；3例縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，EBUS-TBNA病理結(jié)果為假陰性。EBUS-TBNA對于本組患者縱隔淋巴結(jié)分期中的敏感度、特異度和準確性分別為94.7%(54/57)、100.0%(25/25)和96.3%(79/82)，陽性預測值及陰性預測值分別為100.0%(54/54)和89.3%(25/28)。而CT對于本組患者縱隔淋巴結(jié)分期中的敏感度、特異度和準確性分別為98.2%(55/56)、38.5%(10/26)和79.3%(65/82)，陽性預測值和陰性預測值分別為77.5%(55/71)和90.9%(10/11)。CT在術(shù)前縱隔淋巴結(jié)分期的假陽性率為22.5%(16/71)。19.5%(16/82)的肺癌患者因EBUS-TBNA病理結(jié)果改變了治療策略(表2)。

表2 非小細胞肺癌患者CT、EBUS-TBNA縱隔淋巴結(jié)分期與最終病理分期比較(例)

討 論

手術(shù)是現(xiàn)階段非小細胞肺癌預后最好的治療方式，縱隔淋巴結(jié)的評估是患者能否接受手術(shù)治療的決定性因素之一，直接關(guān)系到治療策略的制定，分期的準確性顯得尤為重要[3-4]。影像學技術(shù)是縱隔淋巴結(jié)分期的手段之一，通常以縱隔淋巴結(jié)短徑≥1.0 cm作為CT診斷的依據(jù)，但CT診斷的假陽性率較高，可能導致部分患者錯失手術(shù)機會。因此，本研究將CT影像下N1陽性、N2多站短徑≥0.5 cm的患者作為研究對象。有文獻總結(jié)了既往CT分期的敏感度和特異度分別約為51%和86%；PET-CT分期略好于CT，敏感度和特異度分別為74%和85%[1]。本組研究受經(jīng)濟等因素限制，僅將CT作為影像學分期的手段，未常規(guī)采用PET-CT分期。本組中CT的假陽性率較高，這可能是入組篩選造成的選擇偏倚；也可能由于中國是結(jié)核病的高發(fā)區(qū)，縱隔淋巴結(jié)結(jié)核、陳舊性結(jié)核等原因造成的假陽性過高。總體說來，本組數(shù)據(jù)顯示依據(jù)影像學進行縱隔淋巴結(jié)分期并不理想，因此，懷疑縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌患者，仍有必要通過組織學診斷以明確淋巴結(jié)分期。

縱隔鏡檢查術(shù)(mediastinoscopy)是目前肺癌縱隔淋巴結(jié)分期的標準手段[5]，但其創(chuàng)傷大、風險大、費用高，至今仍難以普及。而EBUS-TBNA通過超聲圖像實時監(jiān)視，采用專用穿刺針進行穿刺活檢，不僅操作安全性高，也具有較高的診斷率。文獻報道，EBUS-TBNA縱隔淋巴結(jié)分期的敏感度為89%～99%，特異度為100.0%，準確性為92%～99%，與縱隔鏡相近[6-8]。本組病例中，EBUS-TBNA在肺癌縱隔淋巴結(jié)分期中的敏感度、特異度和準確性分別為94.7%，100%和96.3%，均與文獻報道相似。

EBUS-TBNA術(shù)前分期的應(yīng)用價值已得到廣泛認可，但其在臨床應(yīng)用中也有一定的局限性，主要受取材部位和取材數(shù)量的影響。EBUS-TBNA的取材范圍限于氣管-支氣管樹周圍淋巴結(jié)群，對于3A、5、6、8和9組等淋巴結(jié)無法探及，需要聯(lián)合超聲內(nèi)鏡引導下細針穿刺抽吸術(shù)(endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration，EUS-FNA)或胸腔鏡等其他檢查手段。此外，由于EBUS-TBNA吸引活檢針孔徑較小，取材數(shù)量有限，對于縱隔淋巴結(jié)內(nèi)可能出現(xiàn)的微小轉(zhuǎn)移灶、合并肉芽腫性炎、鈣化等情況，EBUS-TBNA可能由于取材困難而難以診斷，造成假陰性結(jié)果。本組出現(xiàn)3例假陰性患者，1例EBUS-TBNA穿刺未獲得組織而行胸腔鏡手術(shù)，2例EBUS-TBNA獲得淋巴結(jié)組織中未見腫瘤細胞，手術(shù)病理證實縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

對于EBUS-TBNA陰性患者的處理，目前尚存在爭議。Defranchi等[9]報道，EBUS-TBNA開展早期假陰性率高達28%，但該文中未說明是否進行ROSE。雖然大多數(shù)學者認為EBUS-TBNA陰性結(jié)果仍有必要進一步行外科手段確認[10-11]，然而也有研究顯示EBUS-TBNA聯(lián)合縱隔鏡檢查的總體診斷率與單純EBUS-TBNA比較，兩者并無顯著性差異[1]。本組所有穿刺標本均行ROSE，但陰性患者未常規(guī)進行手術(shù)分期是本研究的不足之處。

本研究也存在其他不足之處。一是入組樣本量尚小，EBUS穿刺病理陰性病例數(shù)較少；其次是本研究僅限于術(shù)前影像學評價為cN1-2期的患者，未納入N3期縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，上述兩點均可能造成選擇偏倚，并影響對EBUS-TBNA在縱隔淋巴結(jié)分期價值評價的全面性和準確性。

綜上所述，EBUS-TBNA用于非小細胞肺癌縱隔淋巴結(jié)分期的敏感度、特異度和準確性較高，EBUS-TBNA可以作為非小細胞肺癌術(shù)前分期、指導治療策略的檢查手段。

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5Detterbeck FC, Jantz MA, Wallace M, et al. Invasive mediastinal staging of lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition)[J]. Chest, 2007, 132(3 Suppl): 202s-220s.

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