陳海泉

近年來，肺癌一直高居癌癥發(fā)病率和病死率的首位，其中約80%是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。在所有NSCLC患者中，3.7%～8.0%的患者在初診時會發(fā)現(xiàn)存在多發(fā)的孤立性肺癌(multi-focal lung cancers, MFLC)[1]，成為同時多原發(fā)肺癌；另一方面，多達(dá)10%的肺癌患者在成功治愈后的有生之年內(nèi)會再次長出新的肺癌[2]，稱為異時多原發(fā)肺癌。這兩類疾病可以統(tǒng)稱為多原發(fā)肺癌(multiple primary lung cancers，MPLC)。在組織病理學(xué)水平，文獻(xiàn)報道多達(dá)24.6%的手術(shù)樣本中發(fā)現(xiàn)多發(fā)的孤立性肺癌結(jié)節(jié)[3]。MPLC可發(fā)生在同一肺葉、同側(cè)不同肺葉或分別生長于兩側(cè)肺內(nèi)。最新的美國腫瘤研究聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期，將分布在同肺葉、同側(cè)不同肺葉和對側(cè)肺的多發(fā)肺部惡性腫瘤分別歸為T3、T4和M1分期，預(yù)示預(yù)后較差。然而，Tanvetyanon等[4]于2013年發(fā)表的系統(tǒng)性分析，納入了6個臨床研究，共包含467例進(jìn)行手術(shù)切除的同時多發(fā)肺癌患者，結(jié)果顯示這類患者的術(shù)后中位生存期達(dá)到52個月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于標(biāo)準(zhǔn)分期系統(tǒng)所預(yù)示的生存預(yù)后[5]。對此，普遍認(rèn)可的解釋是AJCC分期系統(tǒng)納入的多是肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者，而后者主要包括MPLC患者。MPLC患者能從手術(shù)治療中獲益，而肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者卻不能，但臨床上怎樣鑒別這兩種疾病一直是個懸而未絕的難題。

一、 多原發(fā)非小細(xì)胞肺癌的形成機(jī)制

60多年前，Slaughter等[6]發(fā)現(xiàn)吸煙能引起口腔鱗狀上皮的多發(fā)癌前病變，他們把這一現(xiàn)象稱為“區(qū)域癌化(field cancerization)”，認(rèn)為是煙草中的致癌因子促使口腔整個鱗狀黏膜上皮向鱗癌轉(zhuǎn)化。數(shù)年后，Strong等[7]將“區(qū)域癌化”這一理論延伸至整個呼吸系統(tǒng)，試圖解釋呼吸道的多原發(fā)腫瘤的發(fā)生機(jī)制。有吸煙史的經(jīng)治愈的肺癌患者，再次患上肺癌或呼吸道其他部位腫瘤的概率將比那些沒有呼吸道上皮來源腫瘤史的吸煙人群高10倍[8]。檢索文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)，具有相似組織學(xué)性質(zhì)的多原發(fā)腫瘤在很多器官都有報道，但以發(fā)生在肺臟的多原發(fā)腫瘤居多。Tang等[9]在存在已知表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變的肺腺癌標(biāo)本中的正常肺上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有一致的基因突變，且這一現(xiàn)象表現(xiàn)為離腫瘤中心越近的正常細(xì)胞EGFR基因突變率越高，不僅進(jìn)一步驗證了“區(qū)域癌化”的理論，也說明EGFR基因突變發(fā)生于肺上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞早期階段，支持將EGFR基因突變作為肺癌的早期檢測標(biāo)志物和藥物作用的靶目標(biāo)。除此之外，Wang等[10]檢測了30例患者手術(shù)切除的70個肺腫瘤病灶樣本，發(fā)現(xiàn)均存在多個(2～5個)肺部腫瘤病灶。對腫瘤樣本提取基因組DNA進(jìn)行LOH分析、p53 DNA直接測序、X染色體失活分析，發(fā)現(xiàn)30例患者均至少有1個腫瘤樣本存在微衛(wèi)星雜合性缺失。同時與異時發(fā)生的肺腫瘤微衛(wèi)星雜合性缺失模式相同。10例患者的腫瘤樣本發(fā)現(xiàn)p53突變，其中8例為點突變；23例女性患者中18例(78%)存在X染色體失活。綜合上述數(shù)據(jù)，作者認(rèn)為大部分多發(fā)肺內(nèi)腫瘤病灶為單克隆起源。但該研究所取病例經(jīng)隨訪證實大部分為全身多發(fā)轉(zhuǎn)移的肺癌患者，不能完全代表MPLC的發(fā)生機(jī)制。因此，要探索MPLC發(fā)生和發(fā)展的遺傳學(xué)規(guī)律，首先需要準(zhǔn)確鑒別出MPLC，并進(jìn)一步繪制其致癌基因突變譜。

二、 診斷與鑒別診斷

早在1975年，Martini和Melamed[11]就提出診斷多原發(fā)肺癌的臨床標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤組織學(xué)類型不同；(2)腫瘤組織類型相同時滿足下列條件：腫瘤局限于黏膜層(原位癌)或腫瘤處在不同的解剖區(qū)域(不同肺段、肺葉，或不同側(cè))，在共同的淋巴引流區(qū)域無淋巴結(jié)累及，并且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。由于該標(biāo)準(zhǔn)簡便、可操作性強(qiáng)，一直以來被臨床醫(yī)師和病理學(xué)家廣泛采用。此后，隨著組織學(xué)和分子遺傳學(xué)的發(fā)展，此標(biāo)準(zhǔn)也被不斷改進(jìn)。2007年，美國胸科醫(yī)師學(xué)院(the American College of Chest Physicians，ACCP)發(fā)布多原發(fā)肺癌的臨床診斷指南[12]。(1)組織學(xué)不同：包括組織類型(如鱗癌和腺癌)、分子遺傳學(xué)特征不同，或者都是原位癌；(2)組織學(xué)相同的腫瘤，必須同時滿足：分布在不同肺葉并且不伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；對于先后異時出現(xiàn)的腫瘤，要求前后兩次發(fā)病間隔不少于4年并且沒有縱隔淋巴結(jié)累及或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移史。這份指南同時定義了肺癌的衛(wèi)星灶(同一肺葉內(nèi)，相同組織類型，并且沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)和肺癌經(jīng)血行播散的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶(相同組織類型，伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或發(fā)病間隔時間小于2年)。所有的這類指南大多基于腫瘤的組織學(xué)特征，如形態(tài)、部位、是否原位癌、有否淋巴脈管累及或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，這些主要來源于臨床實踐經(jīng)驗，缺乏可靠完善的分子生物學(xué)等基礎(chǔ)理論支持，故出現(xiàn)很多與實際情況相悖的報道。

近年來，分子生物學(xué)的飛速發(fā)展為完善這類理論基礎(chǔ)提供了許多有用的遺傳學(xué)工具。微切割獲得的腫瘤細(xì)胞中提取的DNA在經(jīng)過PCR技術(shù)放大后可進(jìn)行詳細(xì)的基因標(biāo)志物分析，如此可判斷腫瘤的遺傳學(xué)來源。在發(fā)表的文獻(xiàn)中，已有應(yīng)用檢測p53、EGFR和同源基爾斯滕大鼠肉瘤病毒癌(Kirsten-rat sarcoma 2 viral oncogene homolog,KRAS)基因突變[13-17]，以及腫瘤相關(guān)等位基因缺失分析(loss of heterozygosity，LOH)或陣列比較基因組雜交(array comparative genomic hybridization, aCGH)作為鑒別MLC的報道[10，18-19]。抑癌基因p53的突變檢測在肺癌中的應(yīng)用甚廣，Matsuzoe等[20]在20例進(jìn)行過雙側(cè)肺癌切除術(shù)的患者中，檢測了肺癌標(biāo)本中的p53基因突變(5～9外顯子)，發(fā)現(xiàn)其中6對腫瘤標(biāo)本中每對至少存在1種p53突變，并且這6對標(biāo)本中沒有1對p53突變類型是一致的，說明對側(cè)發(fā)生的肺癌不是一側(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，而是相互獨立的原發(fā)性肺癌。Murphy等[21]使用新一代測序技術(shù)對42例肺癌樣本進(jìn)行全基因組測序，發(fā)現(xiàn)分析基因組重排破裂點(breakpoints of genomic rearrangement)可對配對腫瘤的遺傳屬性進(jìn)行界定，以鑒別是多原發(fā)腫瘤抑或肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。

酪氨酸激酶在許多惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，探索開發(fā)選擇性酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)是目前腫瘤治療的主要方向之一。EGFR是最早被發(fā)現(xiàn)的酪氨酸受體蛋白。新進(jìn)上市的兩種TKI藥物(吉非替尼和厄洛替尼)已經(jīng)在臨床實踐中表現(xiàn)出對晚期NSCLC良好的治療效果。最近的一系列研究證實，在腫瘤細(xì)胞中EGFR基因的酪氨酸激酶區(qū)段(外顯子18～22)發(fā)生的基因突變是影響TKI類藥物治療NSCLC結(jié)果的重要決定性因素[22]。在亞洲人種中，這一區(qū)段的EGFR基因突變率大于30%。新近陸續(xù)有一些小數(shù)據(jù)病例的報道[15-17]利用EGFR突變來鑒別多原發(fā)肺癌和肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，但普遍存在EGFR突變不高，以及普遍缺乏長期生存隨訪驗證的缺陷。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的前期研究證實在東亞人種的肺腺癌中，存在EGFR、KRAS、HER2和ALK這4種基因中任意一種突變的比例達(dá)到90%以上，并且這4種都是排他性(mutual-exclusive)的致癌基因突變[23-24]。利用這一特性，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院團(tuán)隊對131例術(shù)后隨訪期達(dá)到1年以上的患者進(jìn)行了臨床資料、腫瘤組織學(xué)、基因突變以及術(shù)后生存狀態(tài)的分析和總結(jié)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)現(xiàn)有的臨床指南不能做出明確判斷時，通過檢測腫瘤基因突變的遺傳學(xué)分期依然可以做出正確判斷，從而更好地指導(dǎo)臨床治療策略；另外，我們還提出了對此類疾病的基于組織亞型和基因改變的鑒別診斷方案，并用術(shù)后無病生存期作為反向驗證，最終建立起一套實用的診斷流程(圖1)，這一研究成果發(fā)表在2014年腫瘤外科年鑒(AnnalsofSurgicalOncology)[25]。我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，影像學(xué)表現(xiàn)為多發(fā)性磨玻璃樣結(jié)節(jié)(ground-glass opacity，GGO)的多發(fā)肺癌患者，其配對腫瘤的驅(qū)動基因突變不一致率達(dá)到85%，這類患者不論是接受肺葉切除抑或亞肺葉切除，生存統(tǒng)計顯示術(shù)后5年無病生存率與單發(fā)的Ⅰ期肺腺癌相當(dāng)(未發(fā)表數(shù)據(jù))，強(qiáng)烈提示影像學(xué)表現(xiàn)為多發(fā)GGO的肺部惡性腫瘤患者應(yīng)當(dāng)作為多原發(fā)肺癌對待，從而避免因醫(yī)師對多原發(fā)肺癌認(rèn)識不足導(dǎo)致這部分患者失去手術(shù)治療機(jī)會。綜合以上數(shù)據(jù)，我們總結(jié)建立起一套實用的診斷流程，作為初步的MPLC診斷標(biāo)準(zhǔn)(圖1)。

圖1 MPLC診斷標(biāo)注：AIS為原位腺癌；MIA為微浸潤腺癌；GGO為磨玻璃樣結(jié)節(jié)；MPLC為多原發(fā)肺癌

當(dāng)然，所有的這些研究結(jié)論都建立在“不同克隆起源的腫瘤存在不同的腫瘤基因突變”這一假設(shè)條件上，即一旦惡性腫瘤細(xì)胞形成，腫瘤相關(guān)基因(致癌或抑癌基因)在腫瘤細(xì)胞繁殖過程中保持同質(zhì)性，不會在腫瘤后期的擴(kuò)張或轉(zhuǎn)移中再次發(fā)生其他突變。那么，事實是不是如此呢？在2011的權(quán)威雜志臨床腫瘤學(xué)(JournalofClinicalOncology,JCO)上，日本學(xué)者Yatabe等[26]給出了答案，他們對862例具有已知EGFR基因突變的肺腺癌進(jìn)行了同一腫瘤多層切片、多點取材，重復(fù)檢測來源于同一腫瘤的惡性細(xì)胞的EGFR熱點基因，發(fā)現(xiàn)無一例肺癌存在多重不同的EGFR基因突變；同時77對原發(fā)和轉(zhuǎn)移的肺癌，以及54對原發(fā)和復(fù)發(fā)的病灶中，全部保持EGFR基因的一致性。這些結(jié)果說明EGFR基因突變一旦發(fā)生，在單克隆起源的腫瘤細(xì)胞中會保持穩(wěn)定性和一致性。雖然目前尚缺少針對其他腫瘤相關(guān)基因異質(zhì)性的研究，但基于致癌基因的基本理論，對EGFR基因的這一研究結(jié)果顯然具有廣泛性。

三、 外科治療

國內(nèi)目前尚沒有多病灶肺癌診治指南，關(guān)于多病灶肺癌的研究也較少，僅少數(shù)大規(guī)模中心有一定的診治經(jīng)驗，而相當(dāng)多的胸外科醫(yī)師對多病灶肺癌缺乏認(rèn)識，導(dǎo)致部分患者失去手術(shù)治療機(jī)會。因此，多病灶肺癌診治標(biāo)準(zhǔn)和流程的制定是當(dāng)務(wù)之急。隨著對多病灶肺癌更全面的認(rèn)識和新診斷技術(shù)的出現(xiàn)及應(yīng)用，診斷的準(zhǔn)確性和治療的有效性將取得更大的發(fā)展。對于多病灶肺癌，如果考慮為多原發(fā)肺癌，經(jīng)影像學(xué)檢查排除縱隔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)及時行手術(shù)治療。手術(shù)應(yīng)在完整切除腫瘤的前提下盡可能地保留正常肺組織。

臨床上，對于多發(fā)肺部病灶患者，尤其是同時多發(fā)肺部結(jié)節(jié)患者，依據(jù)臨床上現(xiàn)有的影像學(xué)、經(jīng)皮肺穿刺、超聲支氣管鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA)等技術(shù)，術(shù)前往往難以明確其為多原發(fā)癌抑或是轉(zhuǎn)移癌，其手術(shù)指征的把握及切除范圍的選擇一直是困擾胸外科醫(yī)師的難題，也是目前研究的熱點。肺部多發(fā)病灶的診斷不同，其治療方案也不同，若考慮為多原發(fā)肺癌，分期依據(jù)最高分期[27]，并且采用積極的治療方案。對于同時多原發(fā)肺癌，如果臨床分期為N0M0，盡可能行根治性治療，較小的病灶行亞肺葉切除術(shù)；對于雙側(cè)病灶，根據(jù)患者心肺功能，可選擇同期或二期手術(shù)切除；原位癌可行局部切除術(shù)。肺部多灶性單純性GGO的診治較為困難，F(xiàn)leischner影像學(xué)會推薦多發(fā)性純GGO若直徑≤5 mm，需每2～4年復(fù)查胸部CT；若直徑>5 mm但無實性成分，需要3個月后復(fù)查胸部CT評估，若沒有變化每年隨診1次持續(xù)3年；若主要病灶伴部分實性或?qū)嵭猿煞?，需?個月后復(fù)查胸部CT，若沒有變化尤其病灶直徑>5 mm，則建議活檢或手術(shù)切 除。Kim等[28]回顧了23例可手術(shù)切除的NSCLC伴其他肺葉純GGO的患者，結(jié)論認(rèn)為當(dāng)GGO直徑≥8 mm時應(yīng)手術(shù)切除，當(dāng)GGO直徑<8 mm時影像學(xué)檢查密切隨訪，如病灶增大或出現(xiàn)結(jié)節(jié)樣改變可手術(shù)切除。

對于同時多原發(fā)肺癌，文獻(xiàn)報道手術(shù)病死率為1.1%～9.4%。同期雙側(cè)開胸創(chuàng)傷大，不利于患者肺功能恢復(fù)，胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)可能是一種較為良好的選擇。目前尚無公開發(fā)表的研究證實同時多原發(fā)肺癌行同期手術(shù)或分期手術(shù)哪種治療更有優(yōu)勢。分期手術(shù)可能相對安全，但有可能因為二期手術(shù)間隔時間較長而增加腫瘤播散或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

早期發(fā)現(xiàn)、診斷和手術(shù)切除腫瘤是治療的關(guān)鍵。近幾年文獻(xiàn)報道同時性多原發(fā)肺癌術(shù)后5年總體生存率為34.0%～60.9%。Chang等[13]通過對92例同時多原發(fā)肺癌患者單因素分析得出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管受侵、腫瘤組織學(xué)類型與預(yù)后有關(guān)，多因素分析提示只有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響其預(yù)后的獨立因素，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5年生存率分別為52.5%和15.5%。Trousse等[29]對125例同時多原發(fā)肺癌單因素分析得出：吸煙、高Charlson指數(shù)、低第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、術(shù)后并發(fā)癥、全肺切除不利于患者預(yù)后；雙側(cè)病變、病灶位于同一肺葉、pN患者預(yù)后較好；多因素分析顯示：低FEV1、未手術(shù)治療、全肺切除是預(yù)后較差的獨立危險因素，女性、年輕、無癥狀、pN0、輔助化療有助于提高患者的生存率。當(dāng)然，以上所有研究入組的患者中，可能混有肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者，對結(jié)果造成一定的偏倚。

四、 展望

隨著CT肺癌篩查項目的普及和對多原發(fā)肺癌認(rèn)識的提高，多灶肺癌的檢出率逐漸上升。通過分子遺傳學(xué)檢測將有助于多原發(fā)肺癌與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的鑒別，從而為多灶肺癌的診斷和分期及治療做出貢獻(xiàn)。目前，大多數(shù)肺癌中心的報道認(rèn)為積極的手術(shù)切除依然是治療多原發(fā)肺癌最有效的方法，須盡量避免因醫(yī)師對多原發(fā)肺癌認(rèn)識不足導(dǎo)致部分患者失去手術(shù)治療機(jī)會。目前已報道的多灶肺癌診治標(biāo)準(zhǔn)和流程還需在實踐中不斷驗證和進(jìn)一步完善。

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