閆麗娜 傅 強(qiáng) 杜 超 崔乃強(qiáng) 翁 欣 余楊梓 李 靜 祁 蕾

（天津市南開(kāi)醫(yī)院，天津，300100）

清肺承氣顆粒對(duì)大腸腑實(shí)證合并ALI/ARDS患者肺功能與腸功能的影響

閆麗娜 傅 強(qiáng) 杜 超 崔乃強(qiáng) 翁 欣 余楊梓 李 靜 祁 蕾

（天津市南開(kāi)醫(yī)院，天津，300100）

目的：評(píng)價(jià)清肺承氣顆粒對(duì)大腸腑實(shí)證合并ALI/ARDS患者的肺功能和腸功能的影響，以及腸功能與肺功能之間的相關(guān)性。方法：采用前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，從2009年8月至2013年7月，在5個(gè)中心入選符合大腸腑實(shí)證表現(xiàn)的腹部疾患合并肺損傷的患者207例。隨機(jī)分為西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)照組、通里攻下治療組。對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)綜合治療，通里攻下治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用通里攻下藥物清肺承氣顆粒。觀察兩組患者治療前、治療1 d、3 d、7 d的氧合指數(shù)、L/M，治療前、治療后7 d的APACHEⅡ評(píng)分，治療7 d后病死率。結(jié)論：清肺承氣顆粒治療大腸腑實(shí)證表現(xiàn)的腹部疾患所致肺損害患者，能改善患者的氧合指數(shù)、腸屏障功能，降低病死率，并證實(shí)肺功能的改善與腸功能的改善密切相關(guān)，通過(guò)治療作用證實(shí)了“肺與大腸相表里”的密切關(guān)系。

清肺承氣顆粒；大腸腑實(shí)證；氧合指數(shù)；腸屏障功能；預(yù)后

大腸腑實(shí)證是指在外感熱病病程中所出現(xiàn)的邪熱內(nèi)熾，又伴有腹部實(shí)證癥狀的一組全身性綜合證候。具有大腸腑實(shí)證表現(xiàn)的腹部疾患發(fā)病急、病情重、變化快、并發(fā)癥多，且極易進(jìn)展為多臟器功能衰竭（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS）危及生命[1]。在MODS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，又以急性肺損傷（Acute Lung Injury，ALI）出現(xiàn)最早、發(fā)生率最高，并貫穿其全過(guò)程。近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合治療腹部疾患的優(yōu)勢(shì)日益顯現(xiàn)，取得了豐碩的研究成果。本研究為前瞻性的多中心，臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究中藥清肺承氣顆粒對(duì)具有大腸腑實(shí)證表現(xiàn)的腹部疾患所致肺損害患者的療效。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 本研究選取天津市南開(kāi)醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、江蘇省無(wú)錫市第三人民醫(yī)院5家醫(yī)院中具有“大腸腑實(shí)證”的腸黏膜屏障損傷合并急性肺損傷患者患者207例。治療組103例，年齡（50.32±9.94）歲，男66例，女70例。對(duì)照組104例，年齡（51.31±10.94）歲，男62例，女42例。兩組患者的性別比例，年齡及治療前急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般情況分析

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡≥18歲及70歲≤的成年患者；2）具有“大腸腑實(shí)證”合并ALI/ARDS患者，符合中醫(yī)大腸腑實(shí)及喘證；3）患者的APACHEⅡ評(píng)分≥6分；4）征得患者或家屬知情同意。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn) 1）孕婦或哺乳期婦女、兒童；2）晚期腫瘤垂危狀態(tài)；3）患者處于瀕死狀態(tài)（估計(jì)在12 h內(nèi)死亡）；4）已存在嚴(yán)重慢性臟器功能障礙；5）患者正在進(jìn)行有可能干擾本研究其他治療研究；6）由于某些原因不能堅(jiān)持本治療方案。

注：大腸腑實(shí)證診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照衛(wèi)生部1993年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》）：身熱（體溫37.4℃以上）或潮熱，汗少或無(wú)汗或手足驟然汗出，不惡寒，口干，大便干結(jié)難行或熱結(jié)旁流，腹脹滿或腹痛拒按或繞臍痛，舌紅苔黃而干或舌紅焦黑起刺，脈沉實(shí)有力或沉數(shù)或滑數(shù)。其病機(jī)為陽(yáng)明燥熱與糟粕互結(jié)。

急性肺損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照1994年歐美聯(lián)席會(huì)議推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)）：1）急性起病。2）低氧血癥，PaO2/FiO2≤300 mmHg。3）胸片顯示雙肺浸潤(rùn)陰影。4）肺動(dòng)脈嵌入壓（PAWP）≤18mmHg，或臨床除外心源性因素。

1.4 治療方案 對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)綜合治療，通里攻下治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用通里攻下藥物清肺承氣顆粒。對(duì)照藥：采用形態(tài)相近的無(wú)藥效作用的顆粒劑；治療藥：清肺承氣顆粒，依據(jù)《傷寒論》小承氣湯合小陷胸湯研制而成。主要成分有瓜蔞，半夏，厚樸，枳實(shí)，大黃，黃連。給藥方式：口服、胃管、灌腸；2次/d。

1.5 觀察項(xiàng)目 患者入選時(shí)計(jì)算APACHEⅡ評(píng)分，觀察1，3，7 d的生命體征；胃管注入20 mL乳果糖，25 mL甘露醇，留取6 h尿，處理標(biāo)本，用高效液相色譜儀和示差折光檢測(cè)器檢測(cè)，用chemstation（CS）色譜工作站對(duì)色譜圖形進(jìn)行積分處理，測(cè)得峰面積，并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品的峰面積，建立L和M的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算公式，計(jì)算L/M值；記錄氧合指數(shù)，APACHEⅡ評(píng)分住院天數(shù)及費(fèi)用等相關(guān)預(yù)后指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用方差分析，成組t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的腸功能比較 本研究選取尿乳果糖/甘露醇作為腸功能的指標(biāo)，該指標(biāo)應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)，獲得了大量的研究結(jié)果，得到了許多專家學(xué)者的認(rèn)可。我們的研究發(fā)現(xiàn)，與治療前比較，治療組患者治療3、7天后尿L/M呈逐漸下降趨勢(shì)（P＜0.05），而對(duì)照組下降不明顯。此外，同時(shí)間點(diǎn)比較，治療前兩組患者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著治療進(jìn)展，治療組患者第3、7天尿L/M明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。具體見(jiàn)表2。

表2 兩組患者尿L/M水平的變化

2.2 兩組患者肺功能的比較 本研究選取氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）為肺功能的主要指標(biāo)，該指標(biāo)作為ALI/ARDS的定義性指標(biāo)，能在一定程度上反應(yīng)患者的肺功能變化。我們的研究結(jié)果提示，與同組別治療前相比，治療組患者治療3、7天后，氧合指數(shù)明顯下降（P＜0.05）；此外，不同組別同時(shí)間點(diǎn)比較發(fā)現(xiàn)，治療前兩組患者氧合指數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療3、7天后，治療組患者氧合指數(shù)明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。具體見(jiàn)表3。

表3 兩組患者氧合指數(shù)變化

圖1 兩組患者尿L/M與氧合指數(shù)的相關(guān)性

2.3 兩組患者腸功能與肺功能的相關(guān)性 在本研究中，無(wú)論治療組與對(duì)照組，具有大腸腑實(shí)證表現(xiàn)的腹部疾患所致肺損傷的患者，其L/M比值與氧合指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)，具體見(jiàn)圖1。

2.4 兩組患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后比較 本研究發(fā)現(xiàn)，入組7天后，兩組患者APACHE-II評(píng)分均顯著下降（P＜0.05），但治療組下降更明顯，治療組患者第7天APACHE-II評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。此外，治療組患者病死率，住院天數(shù)，住院費(fèi)用均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。具體見(jiàn)表4。

表4 兩組患者氧合指數(shù)變化

3 討論

大腸腑實(shí)證是東漢末年著名醫(yī)家張仲景所著《傷寒論》中的一個(gè)重要證型，是因邪熱內(nèi)盛，與腸中糟粕相搏，燥屎內(nèi)結(jié)，以潮熱汗出、腹?jié)M痛、便秘、脈沉實(shí)為主要表現(xiàn)。大腸腑實(shí)證存在于某種病或某病的一個(gè)病程，常見(jiàn)于外科急腹癥如急性胰腺炎、腸梗阻、急性膽道感染以及腹部大手術(shù)后[2]。腸道具有營(yíng)養(yǎng)吸收、免疫，排毒的功能，腸黏膜屏障是機(jī)體屏障系統(tǒng)的重要組成部分，由機(jī)械屏障、免疫屏障、化學(xué)屏障和生物屏障組成。正常腸黏膜屏障能防止腸腔內(nèi)的有害物質(zhì)如毒素或細(xì)菌穿越腸黏膜進(jìn)入血液循環(huán)和體內(nèi)其他組織器官，上述疾病可導(dǎo)致胃腸道內(nèi)G-菌過(guò)度繁殖且菌種比例變動(dòng)，菌群失調(diào)，毒力劇增，破壞腸道屏障功能，細(xì)菌內(nèi)毒素經(jīng)由門靜脈大量吸收入血而形成腸源性內(nèi)毒素血癥，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS），釋放大量炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL-1、INF-Y等[3]。肺臟是人體唯一接收所有回流血液的器官，循環(huán)中炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)經(jīng)血液循環(huán)和淋巴循環(huán)首先到達(dá)肺臟，引起肺泡一毛細(xì)血管膜損傷、通透性增加及大量蛋白和炎癥因子的滲出，導(dǎo)致肺水腫，肺泡壁塌陷出現(xiàn)肺大泡，形成透明膜，肺順應(yīng)性降低、肺通氣/血流比例失調(diào)，最終誘發(fā)ALI[4-6]。在該連續(xù)的病理過(guò)程中，會(huì)進(jìn)行性出現(xiàn)呼吸困難和頑固性低氧血癥，并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（A-cute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）。ARDS后期可誘發(fā)或合并MODS，病情兇險(xiǎn)，預(yù)后差，病死率高達(dá)40%～50%[7]。

近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合治療腹部疾患的優(yōu)勢(shì)日益顯現(xiàn)，本研究使用清肺承氣顆粒聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療較單純西醫(yī)治療3天，7天的L/M，PaO2/FiO2，APACHEⅡ評(píng)分，病死率均明顯改善，住院天數(shù)及費(fèi)用顯著降低，表明清肺承氣顆粒可改善腸屏障功能，糾正低氧血癥，改善肺臟氧合功能，降低病情的嚴(yán)重度，降低病死率，改善患者的預(yù)后。

“六腑以通為用，不通則痛”，治療大腸腑實(shí)證，首選通里攻下法[8]。腸道屏障是大腸腑實(shí)證研究的基礎(chǔ)，通里攻下法以腸道屏障為治療的靶點(diǎn)，能明顯地增加腸動(dòng)力，增強(qiáng)胃腸道的推進(jìn)功能，降低毛細(xì)血管通透性，改善腸壁微循環(huán)，保護(hù)腸道屏障功能，緩解腸道細(xì)菌移位及內(nèi)毒素所致腸源性感染，從不同水平阻斷炎性因子的連鎖反應(yīng)[9]?？刂聘鞣N炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子對(duì)機(jī)體的序貫性損害，降低肺外源性ALI/ARDS及MODS的發(fā)生率，通過(guò)控制全身炎癥反應(yīng)，使得SIRS和代償性抗炎反應(yīng)綜合征（Compensatory Antiinflammatory Response Syndrome，CARS）重新達(dá)到平衡，上調(diào)機(jī)體的免疫機(jī)制，促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)[10]。

綜上所述，本研究通過(guò)大規(guī)模的多中心，隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)揭示中藥清肺承氣顆粒結(jié)合常規(guī)西醫(yī)治療在具有大腸腑實(shí)證表現(xiàn)的腹部疾患治療中的優(yōu)勢(shì)，為肺病治腸提供了有力的臨床證據(jù)，通過(guò)治療作用證實(shí)了“肺與大腸相表里”的密切關(guān)系。要明確清肺承氣顆粒的具體作用機(jī)制，還需深入研究其對(duì)炎癥介質(zhì)上游的信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響等分子水平的研究。

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（2014-03-11收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng)）

Effect of Qingfeichengqi Granules on Lung and Bowel Function of Patients with Bowel Repletion and ALI/ARDS

Yan Lina，F(xiàn)u Qiang，Du Chao，Cui Naiqiang，Wen Xin，Yu Yangzi，Li Jing，Qi Lei
（Nankai Hospital of Tianjin，Tianjin 300100，China）

Objective：To evaluate the effect of Qingfeichengqi granules on the lung and bowel function of patients with bowel repletion and ALI/ARDS，as well as the relevance between the lung function and bowel function.Methods：A prospective，multi-center，random，double minded and controlled trial was conducted.Two hundred and seven patients who had abdominal diseases manifested with yangming bowel repletion and lung damage treated in the 5 centers from August2009 to July 2013 were include and randomly divided into treatment group and control group.Patients in the treatment group were given conventional western medicine treatment，and treatment group gave patients extra application of Qingfeichengqi granules.The oxygen index，L/M，APACHE II score before treatment and 7 days after treatment，as well as mortality rate after 7days of treatment were observed.Conclusion：Qingfeichegnqi granules treating patients with abdominal diseases manifested with yangming bowel repletion and lung damage can improve the oxygen rate and bowel function，decrease mortality，and verify the close relevance between lung function and bowel function so that prove the“exterior-interior relation between lung and large intestine”.

Qingfeichengqi granules；Syndrome of yangming bowel repletion；Oxygen index；Bowel function；Prognosis

R256.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.04.009

國(guó)家973計(jì)劃““肺與大腸相表里”臟腑相關(guān)理論的應(yīng)用基礎(chǔ)研究第三分課題基于大腸腑實(shí)證腸黏膜屏障損傷與肺ALI/ARDS發(fā)生相關(guān)性的肺與大腸相表里相關(guān)研究”（編號(hào)：2009CB522703）

傅強(qiáng)，天津市河北區(qū)中山路1號(hào)，天津市第四中心醫(yī)院，E-mail：fq＠m(xù)edmail.com.cn