田慧 徐慶杰 和振坤

慢性乙型肝炎合并脂肪肝對(duì)肝纖維化及抗病毒療效的影響

田慧①徐慶杰①和振坤①

目的：探討慢性乙型肝炎（CHB）合并非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）對(duì)阿德福韋酯抗病毒療效及對(duì)肝纖維化的影響。方法：194例CHB患者分為合并NAFLD組（A組，73例）和未合并NAFLD組（B組，121例），均給予阿德福韋酯（10 mg/d，1次/d）治療52周。觀察兩組治療前后肝功能、病毒學(xué)指標(biāo)及肝纖維化指標(biāo)的變化。結(jié)果：治療后兩組血清AST、ALT指標(biāo)均顯著下降，且B組下降幅度高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；B組HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg轉(zhuǎn)換率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率顯著高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組HA、LN、PCⅢ、CIV水平均較治療前顯著下降，且B組下降幅度高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：合并NAFLD影響CHB患者肝功能恢復(fù)和肝纖維化進(jìn)展，也降低阿德福韋酯抗病毒治療的應(yīng)答效應(yīng)。

肝炎； 乙型； 慢性； 肝纖維化； 脂肪肝； 阿德福韋酯

全球約有3.5億人感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），其中約一半慢性HBV患者在中國[1-2]。近年來隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，糖尿病、肥胖成為全球流行性非傳染性疾病，與之密切相關(guān)的非酒精性脂肪性肝?。╪on alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)病率也明顯升高，在我國已成為僅次于病毒性肝炎的第二大類慢性肝病[3]。因此，病毒性肝炎合并NAFLD患者在臨床也越來越多見。有研究報(bào)道對(duì)835例CHB患者行肝組織活檢，結(jié)果顯示298例患者合并有肝脂肪變，比率高達(dá)35.7%[4]。而CHB和NAFLD均有向肝纖維化發(fā)展的趨勢(shì)，CHB患者合并肝脂肪變是否會(huì)協(xié)同HBV感染影響肝病的進(jìn)展甚至最終結(jié)局，目前尚不清楚。本研究旨在探討CHB患者合并NAFLD對(duì)接受阿德福韋酯抗病毒治療療效及對(duì)肝纖維化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 順序納入2011年4月-2012年10月在本院門診及住院治療的CHB患者，所有患者均常規(guī)接受血細(xì)胞分析、肝功能、血清HBV-DNA水平檢測(cè)及肝臟B超檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）制定的CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）HBsAg和HBcAb持續(xù)陽性超過6個(gè)月，ALT水平在正常上限的2～10倍，總膽紅素為小于正常上限2倍；（3）患者同意治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他類型的非嗜肝病毒感染，中毒性、藥物性、自身免疫性等原因?qū)е碌穆愿尾?；?）既往接受過干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯等抗病毒治療或免疫調(diào)節(jié)藥物治療；（3）合并嚴(yán)重肝腎功能損害、肝癌、肝性腦病；（4）妊娠和哺乳期婦女。最終納入患者194例，男118例，女76例，年齡22～57歲，平均（37.82±8.34）歲。按《非酒精性脂肪肝病診療指南（2010年修訂版）》制定的NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，將患者分為兩組，A組73例合并NAFLD，B組121例未合并NAFLD，兩組患者的性別、年齡、CHB病程、肝功能、血清HBV-DNA水平等指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者均給予阿德福韋酯片（代丁，天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司）口服，10 mg/d，1次/d，并根據(jù)病情需要給予保肝退黃、預(yù)防并發(fā)癥等對(duì)癥治療，持續(xù)治療52周。治療中每1～3個(gè)月檢測(cè)肝功能、血清HBV標(biāo)志物和HBV-DNA定量變化，密切觀察用藥后的不良反應(yīng)。

1.3 檢測(cè)方法

1.3.1 肝功能 于治療前及治療52周后采集空腹肘靜脈血，檢測(cè)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine aminotransferase，ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartate aminotransferase，AST）水平，檢測(cè)儀器為貝克曼庫爾特AU-2700型生化分析儀，檢測(cè)試劑均購自貝克曼公司。

1.3.2 病毒學(xué) 采用Abbott酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清HBeAg和/或抗HBeAg，采用斑點(diǎn)雜交法檢測(cè)血清HBVDNA水平。將HBV-DNA水平降至1.0×103copies/mL以下定義為HBV-DNA轉(zhuǎn)陰。

1.3.3 肝纖維化 采用競(jìng)爭(zhēng)放射免疫法檢測(cè)血清透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、層粘連蛋白（laminin，LN）、III型前膠原（precollagen-III，PCIII）、IV型膠原（collagen-IV，CIV）水平，試劑盒由上海海軍醫(yī)學(xué)研究所生物技術(shù)中心提供，操作均按試劑盒說明書嚴(yán)格執(zhí)行。

1.4 觀察指標(biāo) 檢測(cè)兩組的肝功能（ALT、AST）、病毒學(xué)（HBeAg和/或抗HbeAg、血清HBV-DNA）及肝纖維化指標(biāo)（HA、LN、PCIII、CIV）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 治療前，兩組ALT、AST水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組ALT、AST水平均較治療前明顯降低（P<0.05），且B組ALT、AST水平下降幅度顯著高于A組（P<0.05），見表1。

表1 兩組治療前后肝功能比較（） U/L

表1 兩組治療前后肝功能比較（） U/L

*與治療前比較，P<0.05；△與A組比較，P<0.05

組別 時(shí)間 ALT AST A組（n=73） 治療前 113.48±17.39 75.06±11.33治療后 64.24±8.15* 42.91±6.85*B組（n=121） 治療前 109.51±15.24 71.46±11.07治療后 41.92±7.27*△ 30.68±5.32*△

2.2 病毒學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 治療52周后，兩組HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg轉(zhuǎn)換率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較，B組顯著高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組病毒學(xué)指標(biāo)變化比較 例（%）

2.3 肝纖維化指標(biāo)檢查結(jié)果 治療前兩組的HA、LN、PCⅢ、CIV水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組HA、LN、PCⅢ、CIV均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；B組的HA、LN、PCⅢ、CIV水平顯著優(yōu)于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表 3。

表3 兩組肝纖維化指標(biāo)比較（） ng/mL

表3 兩組肝纖維化指標(biāo)比較（） ng/mL

*與治療前比較，P<0.05；△與A組比較，P<0.05

組別 時(shí)間 HA LN PCIII CIV A組（n=73） 治療前 337.78±112.53 256.27±63.52 310.64±53.76 348.95±43.72治療后 208.85±87.33* 187.93±42.61* 216.78±44.50* 227.15±34.54*B組（n=121） 治療前 324.19±109.74 245.36±65.75 321.03±63.68 351.06±45.93治療后 143.86±73.60*△ 125.92±35.23*△ 141.24±28.02*△ 116.05±27.11*△

3 討論

NAFLD是無大量飲酒史和其他肝臟損傷明確因素，以肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪蓄積為病理特征，與遺傳易感性、胰島素抵抗（IR）和代謝應(yīng)激相關(guān)的臨床綜合征[7]。近年來隨著NAFLD發(fā)病率不斷攀升，CHB合并NAFLD患者在臨床上不斷增加。目前尚沒有臨床證據(jù)顯示HVB誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變性，有部分研究對(duì)同期收治的HBeAg陰性CHB患者按是否合并NAFLD進(jìn)行分組，并比較兩組患者臨床病理特征進(jìn)行后發(fā)現(xiàn)，肥胖、糖尿病等代謝紊亂仍是CHB患者發(fā)生NAFLD的高危因素[8]。由于CHB和NAFLD均是導(dǎo)致肝硬化、肝癌最常見的基礎(chǔ)性肝臟疾病，因此CHB合并NAFLD患者的診療越來越受到臨床關(guān)注和重視。

CHB的治療目標(biāo)是通過長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制來延緩疾病進(jìn)展，其中抗病毒治療是控制病情進(jìn)展、逆轉(zhuǎn)肝臟損傷和防止肝炎復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。國內(nèi)外研究已經(jīng)證實(shí)，核苷類似物阿德福韋酯通過競(jìng)爭(zhēng)脫氧腺苷三磷酸底物，終止病毒DNA鏈延長(zhǎng)，可以有效抑制HBVDNA復(fù)制，促使ALT正?；?，促進(jìn)HBeAg陽性患者的血清轉(zhuǎn)換，改善肝組織炎癥壞死和纖維化，進(jìn)而延緩疾病進(jìn)展[9-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于合并有NAFLD的CHB患者應(yīng)用阿德福韋酯治療后，其ALT下降幅度、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg轉(zhuǎn)換率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及反應(yīng)肝纖維化程度的各項(xiàng)指標(biāo)改善情況均差于單純CHB患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。上述結(jié)果表明合并NAFLD降低了阿德福韋酯治療CHB的抗病毒療效，也顯著影響其對(duì)肝炎活動(dòng)、肝纖維化的改善作用。趙靜[12]應(yīng)用阿德福韋酯對(duì)CHB合并NAFLD的患者進(jìn)行抗病毒治療后發(fā)現(xiàn)，與單純CHB相比，合并NAFLD會(huì)導(dǎo)致藥物的抗病毒作用明顯下降，治療時(shí)間延長(zhǎng)。而鄒敏超[13]在應(yīng)用拉米夫定治療CHB合并NAFLD患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，如同時(shí)治療脂肪肝，不僅能改善脂肪肝病情，還能顯著提高HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率。

總之，目前臨床上合并合并NAFLD的CHB患者越來越多，抗病毒治療仍是最基礎(chǔ)的治療方法。本研究結(jié)果表明NAFLD明顯降低了阿德福韋酯抗病毒療效和對(duì)肝功能、肝纖維化改善作用，由于代謝紊亂才是CHB患者發(fā)生因此NAFLD的主要原因，因此在治療這部分患者時(shí)有必要采取適當(dāng)?shù)拇胧┛刂品逝?、糖尿病等代謝紊亂因素，以提高抗病毒療效。

[1]高傳義，張玉榮，趙繼海.慢性乙型肝炎藥物治療研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（32）：161-163.

[2]李鳳芬.乙型肝炎病毒感染與TGF-β1和TNF-α的相關(guān)性研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（9）：3-5.

[3] Fan J G，F(xiàn)arrell G C.Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in China[J].J Hepatol，2009，50（1）：204-210.

[4]劉曉，朱月永.慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝的研究進(jìn)展[J].實(shí)用肝臟病雜志，2009，12（4）：318-320.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中華肝臟病雜志，2011，19（1）：13-24.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）[J].中華肝臟病雜志，2010，18（3）：163-166.

[7] Krawczyk M，Bonfrate L，Portincasa P.Nonalcoholic fatty liver disease[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2010，24（5）：695-708.

[8]閻道博，哈利達(dá)·夏爾甫哈孜，馮涓，等.酒精及代謝性因素對(duì)慢性乙型肝炎患者肝纖維化的作用[J].世界華人消化雜志，2013，21（8）：694-699.

[9] Wang H，Ji Y Y，Yao G B，et al.Two years efficiency of lamivudine and adefovir dipivoxil combined therapy in chronic hepatitis B patients[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17（5）：636-643.

[10]郭璐.阿德福韋酯聯(lián)合苦參素治療肝纖維化的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（21）：111-112.

[11]王旭，劉文靜，劉輝，等.阿德福韋酯聯(lián)合苦參素膠囊治療慢性乙型肝炎的療效[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2010，7（27）：72-73.

[12]趙靜.慢性乙型肝炎合并脂肪肝病人對(duì)阿德福韋酯抗乙型肝炎病毒療效的影響[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2012，（10）：89-91.

[13]鄒敏超.慢性乙肝合并脂肪肝應(yīng)用拉米夫定治療的病毒變異研究[J].佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2010，28（4）：73-75.

Objective:To explore the effect on antiviral efficacy of Adefovir Dipivoxil and liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B （CHB） by nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）.Method：194 cases of CHB were divided into NAFLD group （group A， 73 cases） and without NAFLD group （group B， 121 cases）， all were treated with Adefovir Dipivoxil （10 mg/d， 1/d） for 52 weeks. The changes of liver function， HBV markers and liver fibrosis indexes before and after treatment were observed. Result： After treatment， the serum AST， ALT in the two groups were significantly decreased， and the decreased extent in the group B was higher than that in the group A （P<0.05）； the HBeAg negative conversion rate， HBeAg conversion rate and HBV-DNA negative rate in the group B were significantly higher than that in the group A， the difference were statistically significant （P<0.05）； the HA， LN， PC Ⅲ， CIV levels of two groups were significantly lower than before treatment， and the decreased extent in the group B was higher than that of the group A，the difference were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： NAFLD has effects on the progress of liver function recovery and hepatic fibrosis in patients with CHB， and it also reduce the antiviral efficacy of Adefovir Dipivoxil.

Hepatitis； Hepatitis B； Chronic； Liver fibrosis； Fatty liver； Adefovir Dipivoxil

Huaihe Hospital of He’nan University，Kaifeng 475000，China

田慧

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.14.004①河南大學(xué)淮河醫(yī)院 河南 開封 475000

2014-02-27） （本文編輯：蔡元元）