陳昊賓 侯 波 張 敏

實(shí)性乳頭狀癌(solid papillary carcnoma，SPC)最先由Maluf等報(bào)道，報(bào)道的乳腺導(dǎo)管原位癌有幾個(gè)明顯特征，包括實(shí)性乳頭生長方式、低級別的非典型細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌分化和細(xì)胞內(nèi)外的黏液沉積。2003年WHO在《乳腺和女性生殖系統(tǒng)腫瘤的病理學(xué)和遺傳學(xué)》分類中明確SPC作為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌的一個(gè)變型，將其稱為“導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌的實(shí)體變型”，而且WHO分類中指出實(shí)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌似乎起源于SPC［1］。最新版(2012年版)《乳腺腫瘤分類》中明確將其作為乳腺乳頭狀病變中的一類加以劃分，而不同于以往的將其歸為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌的一種，新分類中SPC又分為原位癌和浸潤性癌兩種［2］。目前對SPC的相關(guān)研究較少，對其病理特征認(rèn)識(shí)不足，尤其在冷凍診斷時(shí)，良惡性判定困難，其免疫表型、生物學(xué)行為和分子遺傳學(xué)特征仍未被充分認(rèn)識(shí)，從而導(dǎo)致患者的臨床治療未完全達(dá)成共識(shí)?，F(xiàn)重新整理以往診斷為乳腺乳頭狀病變的標(biāo)本進(jìn)行回顧性分析，旨在對乳腺乳頭狀腫瘤的正確認(rèn)識(shí)，為今后臨床正確選擇腫瘤的治療方式提供重要的客觀依據(jù)。

資料與方法

1．研究對象:所有病例均選自曲靖市第一人民醫(yī)院病理科2000～2009年間107例存檔資料中病理診斷為乳腺“導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤”、“乳頭狀瘤病”(伴或不伴有非典型增生/癌變)、“乳頭狀癌”和“乳頭狀增生”的病例，標(biāo)本均經(jīng)10% 中性甲醛溶液固定、石蠟包埋、常規(guī)4μm切片。

2．方法:①復(fù)習(xí)HE染色切片，進(jìn)行形態(tài)學(xué)和免疫組化染色結(jié)果觀察;②免疫組化染色，對107例病例標(biāo)本分為兩組進(jìn)行免疫組化染色(EnVision法)，第1組選用CK5/6、P63抗體把107例標(biāo)本進(jìn)行染色，第2組是把第1組區(qū)分出來的浸潤性和非浸潤性癌進(jìn)行抗體 ER、PR、c-erbB-2、Ki-67、Syn、CgA等染色，抗體均購自邁新公司。陽性結(jié)果判定:P63、Ki-67、ER和PR陽性表達(dá)在細(xì)胞核出現(xiàn)棕色顆粒。CK5/6、CgA、Syn陽性表達(dá)在細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)棕色顆粒。c-erbB-2陽性表達(dá)在細(xì)胞膜出現(xiàn)棕色邊框。Ki-67的陽性增殖指數(shù):隨機(jī)選取10個(gè)高倍視野(×400)，每個(gè)視野下計(jì)數(shù)100個(gè)腫瘤細(xì)胞，陽性細(xì)胞數(shù)占腫瘤細(xì)胞數(shù)的百分比即陽性增殖指數(shù)。

結(jié) 果

1．一般診斷結(jié)果:107例乳頭狀病變中，診斷出導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤例79例，非典型乳頭狀瘤6例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌6例、包裹性乳頭狀癌4例、實(shí)體型乳頭狀癌7例及浸潤性乳頭狀癌5例 。107例乳頭狀病變中，女性99例，男性8例，患者年齡27～80歲，平均年齡59．6歲;篩選出實(shí)體性乳頭狀癌7例，該7例患者均為女性，年齡為61～79歲，平均年齡68歲。

2．實(shí)性乳頭狀癌的組織形態(tài)學(xué):7例標(biāo)本鏡下均見腫瘤導(dǎo)管內(nèi)生長，有些區(qū)域見腫瘤在導(dǎo)管內(nèi)呈膨脹性增大生長，形成圓形、卵圓形及不規(guī)則形但界限尚清楚的結(jié)節(jié)。纖細(xì)的毛細(xì)血管間質(zhì)軸心形成分支及乳頭，其上被覆擁擠的復(fù)層上皮細(xì)胞，局部見毛細(xì)血管間質(zhì)擴(kuò)張，內(nèi)含紅細(xì)胞，周邊一層上皮細(xì)胞呈柵欄樣排列，形成假菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)管內(nèi)未見腫瘤性壞死。瘤細(xì)胞形態(tài)較溫和，多邊形或梭形，細(xì)胞核大小不一，從圓形到梭形，核外形不規(guī)則，見核溝和凹痕，可見核分裂象，一般在4/10HPF，偶見病理學(xué)核分裂象。細(xì)胞胞質(zhì)淡染或粉染、細(xì)顆粒狀。其中5例標(biāo)本見細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外黏液，細(xì)胞內(nèi)黏液表現(xiàn)為胞質(zhì)中微小液滴或者似印戒細(xì)胞樣，細(xì)胞外黏液形成黏液湖或積聚在腫瘤細(xì)胞之間。

3．實(shí)性乳頭狀癌的免疫組化染色結(jié)果:本研究中7例SPC的CK5/6、P63染色均見腫瘤導(dǎo)管周邊的肌上皮表達(dá)陽性，ER和PR染色均為強(qiáng)陽性，CgA和Syn均為強(qiáng)陽性，P53和c-erbB-2染色為陰性表達(dá)，Ki-67陽性增殖指數(shù)為5% ～18%，均值為11%(圖1)。

圖1 實(shí)性乳頭狀癌組織中免疫組織化學(xué)染色結(jié)果(EnVision，×200)

討 論

SPC是乳腺癌中較為罕見的一種類型，以往沒有被獨(dú)立分類，Rosen等在AFIP乳腺分冊中首次將其稱為乳頭狀癌的實(shí)體變型。2003年WHO分類中將SPC列為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌的實(shí)體變型。直至2012年WHO在乳腺腫瘤分類中明確將其在乳頭狀病變中列為獨(dú)立的一種類型。本研究中107例乳頭狀病變，SPC7例(6．54%)。均發(fā)生在女性患者，年齡較大(平均年齡68歲)，與先前學(xué)者的報(bào)道一致［3］。

SPC除了臨床上與別的乳頭狀病變不同外，在形態(tài)學(xué)上也表現(xiàn)出特別的征象，但與傳統(tǒng)的導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變還是有很多共同之處，如果之前沒有意識(shí)到該腫瘤，往往就簡單歸為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌。SPC的組織學(xué)特點(diǎn)，使其與導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤，特別是非典型的導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤難于鑒別，兩者均生長在導(dǎo)管內(nèi)，導(dǎo)管與間質(zhì)之間邊界清晰，導(dǎo)管周邊肌上皮細(xì)胞可以局部缺失或者不連續(xù)，腫瘤細(xì)胞輕度異型，表現(xiàn)為低級別核型，但乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤缺乏細(xì)胞外黏液分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌表達(dá);黏液癌與SPC同樣都可以產(chǎn)生黏液，而黏液癌發(fā)病率遠(yuǎn)高于SPC，因此SPC往往被忽略，但黏液癌可發(fā)生在各個(gè)年齡段，鏡下表現(xiàn)出特殊的浸潤方式，為不規(guī)則腺管或小的實(shí)性細(xì)胞團(tuán)塊漂浮于黏液湖中。由于靶向藥物治療的發(fā)展，很多神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤被單獨(dú)列出，細(xì)胞學(xué)上這些腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)可見神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，SPC的腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)也同樣出現(xiàn)了神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，很多研究者認(rèn)為只能說明其有神經(jīng)內(nèi)分泌分化，而有別于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，典型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤缺乏乳頭狀結(jié)構(gòu)和黏液。由于SPC的細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)多為低級別核型，如果患者因?yàn)槿轭^溢液而行細(xì)胞學(xué)檢查時(shí)，往往因?yàn)槟[瘤細(xì)胞表現(xiàn)出溫和的形態(tài)而容易誤診為良性疾病，如乳頭狀瘤或感染性疾病等。

對于SP腫瘤與間質(zhì)邊界是否存在肌上皮的說法存在異同。鐘定榮等［4］的研究發(fā)現(xiàn)，SPC的肌上皮大部分是消失的;有些研究者［5］的研究是消失或者部分缺失;Tsang等［6］的研究顯示34例實(shí)性乳頭狀癌均保留肌上皮;Maluf等［7］卻發(fā)現(xiàn)絕大部分缺乏SMA陽性的肌上皮細(xì)胞。Nicolas等［8］對11例實(shí)性乳頭狀癌進(jìn)行SMA與P63染色，發(fā)現(xiàn)3例兩種標(biāo)志物均陽性，8例兩種標(biāo)志物陽性缺失。本研究中7例患者肌上皮細(xì)胞基本都存在，僅有局部肌上皮表達(dá)不連續(xù)或者說是局部缺失。而WHO在確定SPC的診斷中沒有明確肌上皮細(xì)胞的存留范圍，所以需要今后更多的病例研究才能準(zhǔn)確地說明問題。對于判斷乳頭狀腫瘤是原位癌還是浸潤性癌時(shí)肌上皮到底意義如何尚存在各種意見，所以今后的工作將更具挑戰(zhàn)性［9］。

關(guān)于實(shí)性乳頭狀癌的預(yù)后，本研究中沒有更多的隨訪資料，僅僅是運(yùn)用免疫組化P53、c-erbB-2和Ki-67等染色估計(jì)了疾病的惡性程度。7例患者的P53和c-erbB-2染色均陰性，Ki-67陽性增殖指數(shù)為5% ～18%，均值為11%。這些結(jié)果都說明腫瘤的惡性程度不高。而且7例腫瘤均表達(dá)了ER和PR，說明對傳統(tǒng)的乳腺癌激素治療敏感，這些都與國內(nèi)外學(xué)者的報(bào)道相一致［3，4，10，11］。但也有報(bào)道稱 SPC發(fā)生在年輕的女性，1例是懷孕8周的26歲女性，腫瘤對雌孕激素受體表達(dá)均陰性，1例是22歲有吸煙史9年且祖母患有乳腺癌的女性患者，腫瘤細(xì)胞對雌孕激素受體表達(dá)陽性，細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)2例均為高級別的核型［12］。該報(bào)道與以往的報(bào)道不同，以往的報(bào)道稱該變型的乳頭狀癌一般都發(fā)生在老年女性，患者平均年齡57～75歲，細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)為低級別的核型，大多表達(dá)雌孕激素受體，預(yù)后較好。

由于該類型腫瘤病例數(shù)較少，加之2003年WHO才將其單獨(dú)分類進(jìn)行描述，所以目前國內(nèi)外對SPC的相關(guān)研究相對較少，SPC雖然屬乳頭狀病變，但它表現(xiàn)出與傳統(tǒng)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌不同的組織形態(tài)學(xué)和不同的分子標(biāo)志物，這些信息使到今后對該腫瘤應(yīng)視為一種特殊的類型而引起重視，現(xiàn)在對它的臨床特點(diǎn)和預(yù)后還沒有了解清楚，有望今后更多的臨床醫(yī)師與病理醫(yī)師共同關(guān)注和進(jìn)一步研究。

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