馬 輝

新民市人民醫(yī)院，遼寧 新民 110300

腦室周圍白質(zhì)軟化癥（Periventricular leukomalacia，PVL）是引發(fā)腦癱的最常見原因之一，也是早產(chǎn)兒腦損傷的主要類型，以大腦皮層的白質(zhì)區(qū)域為主要損傷部位。按照細胞生物學特點及其病理表現(xiàn)可將PVL分為局灶性病變與彌散性病變。該病與運動功能、認知障礙和視、聽覺密切相關(guān)，以早產(chǎn)兒較為多見［1］。目前，PVL的發(fā)生機制尚不明確，有報道認為未髓鞘化的少突膠質(zhì)細胞（Pre-OLs）是PVL病變中至關(guān)重要的靶細胞［2］。該細胞對缺血缺氧的易感性較高，而髓鞘形成障礙是導致PVL損傷的重要因素。患兒常有呼吸暫停、頸部伸肌張力升高、下肢肌張力降低、心律過緩以及喂養(yǎng)困難等非特異性癥狀，發(fā)展至晚期后可發(fā)生腦性癱瘓、認知障礙等后遺癥。

1 引發(fā)PVL的主要原因

醫(yī)學界認為，神經(jīng)元軸突發(fā)生脫髓鞘是PVL的細胞學基礎，而大腦皮層白質(zhì)區(qū)域少突膠質(zhì)細胞系的易損性是引發(fā)PVL的主要原因，特別是未成熟的Pre-OLs損傷是導致該病后期髓鞘再生難以進行的關(guān)鍵因素。Pre-OLs對缺血、缺氧和炎癥等多種因素具有易損性和高敏感性，可導致髓鞘化障礙，是引發(fā)PVL的重要病理生理學因素，而Pre-OLs的成熟程度對其易損性和敏感性起決定作用。

2 再髓鞘化的調(diào)控因素

一般而言，發(fā)生脫髓鞘后中樞神經(jīng)系統(tǒng)會通過誘導少突膠質(zhì)前體細胞向少突膠質(zhì)細胞分化來實現(xiàn)自我修復。在這個過程中髓磷脂基因調(diào)節(jié)因子（mylin gene regulatory factor，MRF）在Pre-OLs向成熟少突膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮著重要作用，是一種最主要的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子。此外，miRNA以及表現(xiàn)遺傳學的調(diào)控也是髓鞘再生的調(diào)控因素。但當PVL發(fā)生后，通過上述機制難以有效修復。有研究發(fā)現(xiàn)，鞘磷脂基因的表達順序在再髓鞘化過程中十分關(guān)鍵，可在PVL中發(fā)揮重要作用。

隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不斷發(fā)育，少突膠質(zhì)細胞譜系中的許多因子參與細胞分化并發(fā)揮不同作用，其中表達Nkx6.1、Nkx6.2及Olig2等轉(zhuǎn)錄因子在神經(jīng)祖細胞向少突膠質(zhì)譜系前體的OPCs分化過程中具有重要作用。此外，ZFP191在少突膠質(zhì)細胞分化成熟的后期可會發(fā)重要作用，其功能或表達異常均有可能導致髓鞘化障礙。miRNA可對少突膠質(zhì)細胞譜系的分化成熟發(fā)揮調(diào)控作用，它是一種非編碼RNA，是一種相對保守的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機制，在不同種系中均可發(fā)揮重要作用。miRNA誘導沉默復合體可在細胞內(nèi)抑制mRNA表達，這也在一定程度上反映了miRNA的多樣性，在控制復雜的細胞活動中具有優(yōu)勢，也使人們認識到它與其他轉(zhuǎn)錄因子的不同之處。出轉(zhuǎn)錄前后調(diào)控之外，還存在表現(xiàn)遺傳學機制，其可對組蛋白去磷酸化酶家族發(fā)揮多種調(diào)節(jié)作用。

3 髓磷脂基因調(diào)節(jié)因子在調(diào)節(jié)髓鞘再生中發(fā)揮著關(guān)鍵作用

髓磷脂基因調(diào)節(jié)因子是少突膠質(zhì)細胞譜系的特有基因，使用其寡核苷酸探針標記腦內(nèi)不同的細胞后發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元均未檢測出陽性反應，而隨著分化后少突膠質(zhì)細胞成熟度的提高髓磷脂基因調(diào)節(jié)因子的表達量也隨之增加。如果髓磷脂基因調(diào)節(jié)因子從培養(yǎng)的少突膠質(zhì)細胞中敲除會對鞘磷脂相關(guān)基因的表達起到阻止作用，反之，該調(diào)解因子基因強制表達后會對鞘磷脂基因的表達產(chǎn)生誘導作用。此外，有研究表明髓磷脂基因調(diào)節(jié)因子在發(fā)育后期Pre-OLs分化與形成髓鞘少突膠質(zhì)細胞中可發(fā)揮主要作用。綜上所述，PVL的形成機制較為復雜，可由多種因素引起，其以大腦白質(zhì)損傷為主要特征，多發(fā)于新生兒，其中Pre-OLs是新生兒腦損傷的靶細胞。發(fā)育期OPCs可成為成熟的成髓少突膠質(zhì)細胞，對自我修復具有積極作用。而轉(zhuǎn)錄因子與幾種miRNA可在OPCs成熟、分化及再髓鞘化過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，其中MRF是Pre-OLs分化為功能性少突膠質(zhì)細胞的過程中關(guān)鍵因素，其具體作用機制有待日后進一步研究。

［1］程桂靜.影像學診斷早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化［J］.中國醫(yī)學影像學技術(shù)，2011，27（7）：1515-1518.

［2］王衛(wèi)，何柳芳，楊慧，等.早期腦脊液中轉(zhuǎn)錄因子Olig1水平與早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化癥的關(guān)系［J］.廣東醫(yī)學，2013，34（21）：3280-3282.