陸小溦，孫貽娟，谷瑞環(huán)，馮 云

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，上海 200025，ssmuirl@163.com）

染色體平衡易位攜帶者生育策略的倫理思考

陸小溦，孫貽娟，谷瑞環(huán)，馮 云*

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，上海 200025，ssmuirl@163.com）

通過論述平衡異位的相關(guān)知識，對其攜帶者的疾病特點(diǎn)作了分析。在此基礎(chǔ)上，指出了平衡易位攜帶者在遺傳咨詢中面臨以下幾種生育策略時(shí)的倫理困境：嘗試自然懷孕，自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高，接受產(chǎn)前診斷可能面臨終止妊娠的決定；接受胚胎植入前遺傳學(xué)診斷，其標(biāo)本取樣和診斷技術(shù)仍然存在某些局限性和缺陷，費(fèi)用相對昂貴；使用捐獻(xiàn)的配子，可能面臨保密問題和與中國傳統(tǒng)觀念相悖的困境；領(lǐng)養(yǎng)孩子，同樣面臨保密問題和與中國傳統(tǒng)觀念相悖的窘境。因此，遺傳咨詢醫(yī)師在對平衡易位攜帶者咨詢過程中應(yīng)遵循有利于患者、知情同意、保護(hù)后代、社會公益、保密、嚴(yán)防商業(yè)化、倫理監(jiān)督等原則。

染色體；平衡易位；遺傳咨詢；倫理學(xué)；生育

平衡易位是最常見的染色體結(jié)構(gòu)異常，在不孕不育和不良孕產(chǎn)史夫婦中的發(fā)生率約為3%，［1］是普通人群的15～30倍。［2］因不存在遺傳物質(zhì)的增減，攜帶者通常無表型異常；但在生殖細(xì)胞減數(shù)分裂過程中，可產(chǎn)生各種不平衡配子，造成流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、生育畸形兒等風(fēng)險(xiǎn)大大增加，其自然流產(chǎn)率可高達(dá)70%～80%以上。［3-4］對前來進(jìn)行遺傳咨詢的平衡易位夫婦，本文就如何提供生育策略、涉及的倫理原則進(jìn)行討論。

1 平衡易位攜帶者疾病特點(diǎn)

正常情況下，人有46條染色體：22對同源染色體和2條性染色體。兩條染色體發(fā)生斷裂后相互交換斷片形成兩條新的衍生染色體為相互易位。相互易位僅有位置的改變，沒有遺傳物質(zhì)的增減時(shí)稱為平衡易位。羅氏易位為相互易位的一種特殊形式。兩條近端著絲粒染色體在著絲粒處或其附近斷裂后形成兩條衍生染色體：一條由兩者的長臂構(gòu)成；另一條由兩者的短臂構(gòu)成，經(jīng)常丟失并不引起表型異常。根據(jù)衍生染色體來源的不同，羅氏易位分為同源和非同源兩種。

平衡易位攜帶者的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂中可產(chǎn)生多種不同類型配子，［5］理論上，相互易位可產(chǎn)生18種，非同源羅氏易位可產(chǎn)生6種，均為1種正常，1種平衡，其余為不平衡配子；而同源羅氏易位沒有正常或者平衡配子形成。即平衡易位和非同源羅氏易位攜帶者有生育表型正常子代的機(jī)會，但自然流產(chǎn)和生育染色體異常子代風(fēng)險(xiǎn)高；而同源羅氏易位攜帶者沒有生育表型正常子代的機(jī)會。

2 幾種可供選擇的生育策略

2.1 自然懷孕

平衡易位和非同源羅氏易位夫婦可嘗試自然懷孕。雖然理論上這兩類攜帶者自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)很高，但在實(shí)際工作中，經(jīng)過遺傳咨詢后，還是有很多病例獲得了正常表型的后代，［6-7］非同源羅氏易位生育正常表型子代的概率甚至高達(dá)58.3%。當(dāng)然，在自然懷孕后應(yīng)建議其進(jìn)行產(chǎn)前診斷。遺傳咨詢醫(yī)師須明確告知攜帶者夫婦：一是產(chǎn)前診斷必須侵入母體，會造成孕婦不適，操作本身也具有一定自然流產(chǎn)和感染的風(fēng)險(xiǎn)；二是產(chǎn)前診斷若檢測到胎兒異常，將面臨人工流產(chǎn)術(shù)，可能給孕婦身心帶來創(chuàng)傷。是否行產(chǎn)前診斷最終由攜帶者夫婦決定。

2.2 植入前胚胎遺傳學(xué)診斷

平衡易位和非同源羅氏易位夫婦，反復(fù)流產(chǎn)或者因其他不孕原因需要借助體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）技術(shù)受孕的，可以考慮胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（pre-implantation genetic diagnosis，PGD）技術(shù)，可將平衡易位夫婦的自然流產(chǎn)率從81%降低至13%，［8］其特點(diǎn)是：①必須借助IVF-ET技術(shù)，需行超促排卵和盆腔穿刺；②需女方卵巢功能良好；③需行卵胞漿內(nèi)單精子注射（intra-cytoplasmic sperm injection，ICSI），減少額外染色質(zhì)干擾，而ICSI可能存在潛在的遺傳風(fēng)險(xiǎn)和操作風(fēng)險(xiǎn)；④需行有創(chuàng)性活檢；⑤檢測方法存在局限性，可能對臨床結(jié)局存在不利風(fēng)險(xiǎn)。近年出現(xiàn)的微陣列-比較基因組雜交技術(shù)（Array-CGH）和微陣列單核苷酸多態(tài)（Array-SNP）技術(shù)，可以篩除早期胚胎可能同時(shí)存在的非整倍體狀態(tài)，［9］風(fēng)險(xiǎn)有所改善；⑥平衡易位夫婦PGD臨床妊娠率偏低，以往報(bào)道在15% ～26%，［10］近年技術(shù)改進(jìn)后，已提高至33%，［11］但仍偏低，可能需要多次PGD周期才能獲得正常成功妊娠；⑦仍需產(chǎn)前診斷復(fù)驗(yàn)；⑧對PGD和ICSI的安全性及風(fēng)險(xiǎn)，目前存在頗多爭議。［12-13］總之，對能自然妊娠或者女方卵巢功能不佳、男方嚴(yán)重少精、弱精的平衡易位家庭而言，PGD也并非全優(yōu)選擇。

2.3 使用捐贈的配子

同源羅氏易位攜帶者，因不能產(chǎn)生正?；蚱胶獾呐渥?，沒有生育正常表型后代的機(jī)會，可以考慮接受捐精或者供卵。平衡易位和非同源羅氏易位攜帶者若同時(shí)存在嚴(yán)重少精、弱精、無精或者卵巢功能低下、卵巢早衰或者超過三次及以上自然流產(chǎn)等情況，亦可以考慮接受捐精或者供卵。采用供精或供卵夫婦雙方需有一個(gè)心理接受過程，也涉及到保密及是否告訴孩子等倫理困惑和較長時(shí)間等待捐贈的卵子。

2.4 領(lǐng)養(yǎng)孩子

因各種原因考慮接受供精或者供卵的平衡易位夫婦，也可以選擇領(lǐng)養(yǎng)孩子，需按照《中華人民共和國收養(yǎng)法》規(guī)定具體執(zhí)行。平衡易位夫婦同樣面臨保密問題和與中國傳統(tǒng)觀念相悖的困境。

3 提供生育策略時(shí)需考慮的倫理原則

來生殖中心進(jìn)行遺傳咨詢的平衡易位夫婦，一部分是反復(fù)流產(chǎn)的，一部分是因其他不孕原因準(zhǔn)備行IVF-ET前篩查發(fā)現(xiàn)的。醫(yī)生應(yīng)首先了解其以往病史（尤其是孕產(chǎn)史）、以往和目前工作生活環(huán)境、平衡易位的分型，估計(jì)其自然流產(chǎn)和子代異常概率風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)易位攜帶者及其配偶、親屬的家庭目標(biāo)，從倫理方面給予適當(dāng)?shù)慕ㄗh和生育策略。

3.1 有利于患者的原則

應(yīng)綜合考慮平衡易位夫婦的病理、生理、心理及經(jīng)濟(jì)、社會等因素，告知其目前可供選擇的治療手段、利弊及風(fēng)險(xiǎn)，在充分知情的情況下，提出有醫(yī)學(xué)指征的選擇和最有利于患者的治療方案。例如，一位因輸卵管因素?cái)M行IVF-ET的婦女，在某醫(yī)院術(shù)前篩查發(fā)現(xiàn)平衡易位，之后在該院行PGD，獲得2枚正常/平衡胚胎，移植后未懷孕。來我院后，經(jīng)過充分的遺傳咨詢和知情告知后，夫婦要求嘗試普通IVF-ET，最終分娩健康龍鳳雙胞胎。因此，在平衡易位合并不孕因素患者接受自精自卵流產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)的前提下，應(yīng)給予嘗試普通試管的機(jī)會。

3.2 知情同意原則

因平衡易位本身的疾病特點(diǎn)，不同的生育策略有不同的風(fēng)險(xiǎn)，需明確告知自然妊娠分娩健康子代的可能和流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、畸形兒及人工輔助生殖技術(shù)在本中心的成功概率及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。尤其接受捐精或者供卵的夫婦，須在對過程、風(fēng)險(xiǎn)、降低風(fēng)險(xiǎn)措施、費(fèi)用、隨訪制度等充分知情同意的前提下，夫婦雙方自愿同意并簽署書面知情同意書后方可實(shí)施。

3.3 保護(hù)后代原則

須告知平衡易位夫婦通過人類輔助生殖技術(shù)獲得的后代（包括接受捐贈配子獲得的后代）與自然受孕分娩的后代享有同樣的法律權(quán)利和義務(wù)；他們對通過該技術(shù)出生的孩子（包括有出生缺陷的孩子）負(fù)有倫理、道德和法律上的權(quán)利和義務(wù)；同一供者的精子、卵子最多只能使5名婦女受孕等情況。反復(fù)流產(chǎn)的平衡易位攜帶者，從理論上說仍有生育自精自卵正常表型后代的能力，如果選擇供精或供卵受孕，應(yīng)考慮到在生育捐贈配子的孩子后，若再生育自精自卵正常表型孩子，該如何保證捐贈配子孩子的權(quán)益。

3.4 社會公益原則

在對平衡易位夫婦的生育指導(dǎo)中，醫(yī)務(wù)人員必須嚴(yán)格貫徹國家人口和計(jì)劃生育法律法規(guī)，不得對不符合國家人口和計(jì)劃生育法規(guī)和條例規(guī)定的夫婦和單身婦女實(shí)施人類輔助生殖技術(shù)，實(shí)施非醫(yī)學(xué)需要的性別選擇等。

3.5 保密原則

保密是接受捐贈配子的夫婦最為關(guān)心的問題，要保證供方、受方、子代與醫(yī)務(wù)人員等保持互盲。只有尊重患者的隱私和尊嚴(yán)，才能獲得相互信賴的醫(yī)患關(guān)系，使咨詢者根據(jù)醫(yī)師的建議，正確、合理地安排婚姻、生育計(jì)劃。

3.6 嚴(yán)防商業(yè)化原則

對選擇接受捐贈配子的平衡易位夫婦，機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，不能受經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)動(dòng)而濫用人類輔助生殖技術(shù)。

3.7 倫理監(jiān)督原則

按照衛(wèi)計(jì)委規(guī)定，實(shí)施人類輔助生殖技術(shù)的機(jī)構(gòu)應(yīng)建立生殖醫(yī)學(xué)倫理委員會，并接受其指導(dǎo)和監(jiān)督。本院的生殖醫(yī)學(xué)倫理委員會對實(shí)施中遇到的倫理問題進(jìn)行審查、咨詢、論證和建議。

4 結(jié)語

醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的基本原則是“尊重自主、無傷害、行善、公正”，［14］平衡易位攜帶者在遺傳咨詢中面臨幾種生育策略的時(shí)候，每一種選擇都具有倫理困境，因此充分的遺傳咨詢和完善的知情同意是臨床工作中至關(guān)重要的程序。有利于患者、保護(hù)后代等原則是探討各種生育策略倫理選擇的關(guān)鍵因素。不管哪種技術(shù)，其本身以及和技術(shù)相關(guān)的倫理原則都還存在一些問題有待解決，為了使人類輔助生殖技術(shù)的運(yùn)用更加規(guī)范，相關(guān)的法規(guī)亦亟需完善。

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〔修回日期2014-11-02〕

〔編 輯 李恩昌〕

The Ethical Issues of the W ays to Obtain a Child in Balanced Translocation Carriers

LU Xiaowei，SUN Yijuan，GU Ruihuan，F(xiàn)ENG Yun
（Center of Reproductive Medicine，Ruijin Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai200025，China，E-mail：ssmuirl@163.com）

Related knowledge about balanced translocation and disease characteristics of its carriers were analyzed in this paper.Based on this，ethical dilemmaswill come when balanced translocation carriers have to face the ways for giving a birth，including：try to get pregnancy in a naturalway，then accept prenatal diagnosis，which may face to high risk of miscarriage or termination of pregnancy because of congenital defects；try to get a healthy baby by preimplantation genetic diagnosis，which still has some limitations and defects，relatively expensive；try to get a healthy baby by using donated gametes，which may face confidentiality issues and is quite different from old conceptions of Chinese；try to get a child by adoption，which alsomay face confidentiality issues and is quite different from old conceptions of Chinese.Thus，genetic counselors should follow the principles，as beneficial to patients，informed consent，protecting the offspring，public welfare，confidentiality，without commercialization and ethical oversight，in the process of consultation to balanced translocation carriers.

Chromosome；Balanced Translocation；Genetic Counseling；Ethics；Fertility

R-052

A

1001-8565（2014）06-0756-03

2014-07-10〕

*通訊作者，E-mail：artruijin@163.com