王永剛，謝聰穎，王洪波，李志偉，邵麗芳，牟勁松，李 克，劉振文

原位肝移植已成為晚期肝病的有效治療手段，但由于涉及供體肝切取、冷保存、手術再植入和開放血流再灌注等過程，肝損傷的發(fā)生在所難免，嚴重者可導致術后初期肝功能不良（initial poor graft function,IPGF）。有報道IPGF 的發(fā)生率為18.3%～36.2%，早期主要表現(xiàn)為肝特異性氨基轉移酶的異常升高，并可直接影響患者的術后恢復和預后[1]。因此，如何評估早期肝損傷程度并及時采取必要的措施尤為重要。另外，由于手術過程中因移植肝的熱/冷缺血、無肝期以及術中肝門阻斷體循環(huán)淤血等均可產生大量的乳酸入體循環(huán)，而血循環(huán)中乳酸主要經肝臟代謝，肝損傷必然會影響乳酸的代謝及清除。近年來，有關肝移植圍手術期乳酸濃度的變化已引起人們的關注[2-4]。然而，血乳酸的基礎濃度并不能反映移植肝初期功能，早期乳酸清除率（early lactate clearance rate,ELCR）可動態(tài)反映乳酸的產生和清除速度，近年來越來越受到研究者的重視[5]。鑒于肝移植圍手術期的特殊性，我們圍繞術后ELCR與肝損傷后初期肝特異性氨基轉移酶水平變化展開研究，旨在分析其相關性以及是否對術后初期移植肝功能有相應的評估價值。

1 對象與方法

1.1 對象 研究對象為我院肝膽外科中心2006年1月—2012年12月肝移植術后轉入外科重癥監(jiān)護病房（surgical intensive care unit,SICU）的患者。排除標準：術后不伴高乳酸血癥（血乳酸＜4.1 mmol/L）者和術后6 h 內出現(xiàn)大出血、低灌注及休克等并發(fā)癥者。符合標準的研究對象共301例，均在全麻下接受經典原位全肝移植。其中男248例，女53例，年齡為23～73（48.97±9.31）歲。

1.2 圍手術期處理和數(shù)據(jù)采集

1.2.1 SICU 處理 患者肝移植術后立即轉入SICU，經橈動脈放置導管用于持續(xù)監(jiān)測動脈血壓，采用Philip 公司生產的監(jiān)護儀（MP50，Boblingen 有限公司，德國）監(jiān)測生命體征。前6 h 常規(guī)重癥監(jiān)護及監(jiān)測出入量，呼吸機輔助呼吸，逐漸麻醉復蘇。常規(guī)治療藥物包括奧美拉唑40 mg 靜脈滴注，預防性使用抗生素，適當?shù)膹吞K液體包括葡萄糖液及人血白蛋白等。

1.2.2 生化檢測 患者轉入SICU 時立即采集靜脈血送臨床檢驗中心，全自動生化分析儀（BECKMAN-AU5400，Olympus Industrial 有限公司，日本）行血肝功能檢測，其中包括ALT 和AST，并計算AST/ALT 比值。

1.2.3 血乳酸檢測 患者分別于轉入SICU 時以及6 h 后抽取橈動脈血，床旁血氣分析儀（GEM?Premier 3000，Instrumentation Laboratory 有限公司，美國）測動脈血乳酸水平。

1.3 ELCR 計算 以患者轉入SICU 即刻的動脈血乳酸基礎值及6 h 后的血乳酸水平計算ELCR，ELCR＝（血乳酸基礎值-6 h 后血乳酸值）/血乳酸基礎值×100%[5]。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用CHISS 2005 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料呈正態(tài)分布，以±s 表示。2 組間比較用成組t 檢驗或t'檢驗，多組間比較用單因素方差分析或Kruskal-Wallis 秩和檢驗，多重比較用q檢驗或秩和檢驗。ELCR 與氨基轉移酶相關性分析用Person 相關分析。檢驗水準a=0.05。

2 結 果

2.1 ELCR 與肝特異性氨基轉移酶水平相關性分析 301例接受原位肝移植患者術后ELCR 為6.00%～91.67%，平均（42.82±17.35）%。肝特異性氨基轉移酶檢測ALT 為208.00～5140.00（932.30±598.62）U/L，AST 為259.00～7777.00（1564.34±1224.95）U/L。AST/ALT 比值為0.73～7.27，平均1.71±0.77。ELCR 與ALT、AST 呈中度負相關（r 分別為-0.668、-0.602，P 均＜0.001），而與AST/ALT 比值無相關性（r=0.077）。見圖1～3。

圖1 ELCR 與ALT 相關性分析散點圖Figure1 Scatter plot for the relationship between ELCR and ALT

圖2 ELCR 與AST 的相關性分析散點圖Figure2 Scatter plot for the relationship between ELCR and AST

圖3 ELCR 與AST/ALT 比值的相關性分析散點圖Figure3 Scatter plot for the relationship between ELCR and AST/ALT ratio

2.2 ELCR 等級的構建

2.2.1 ELCR 分級 為了探尋用于ELCR 分級的界值，使各等級之間的肝損傷程度有明顯差異且處于同一等級的肝損傷程度相當，以便利用ELCR 值估計肝損傷程度，本研究將301例的ELCR 以5%為單位進行連續(xù)分組，共分為15 組（表1）。檢驗各組ALT 水平差異情況，合并ALT 無統(tǒng)計學差異的組為同一ELCR 等級，最終將ELCR 分為若干等級組。因為第3、7、9 組數(shù)值呈非正態(tài)分布，所以組間差異用Kruskal-Wallis 秩和檢驗（H=187.513，P=0.000）。對15 個組進一步進行兩兩比較，結果顯示1～4 組ALT 水平差異無統(tǒng)計學意義。將1～4 組合并為A組，對應的ELCR 值＜25%，定為Ⅰ級；5～9 組組間差異無統(tǒng)計學意義，合并為B 組，對應25%≤ELCR值＜50%，定為Ⅱ級；10～15 組組間差異無統(tǒng)計學意義，合并為C 組，對應50%≤ELCR 值＜91.67%，定為Ⅲ級。這樣按照ALT 水平將ELCR 分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ共3 個等級，ELCR 值分別為＜25%、25%～50%、≥50%。

表1 ELCR 以5%為單位進行連續(xù)分組情況及各組ALT值Table1 Different ELCR groups(at the interval of 5%) and ALT level in each group

2.2.2 各ELCR 等級肝特異性氨基轉移酶水平ELCR Ⅰ級（A 組）、Ⅱ級（B 組）和Ⅲ級（C 組）分別對應ALT 和AST 如表2 所示，3 組間ALT 和AST水平差異均有統(tǒng)計學意義，隨著ELCR 等級增大，ALT 和AST 隨之降低。

2.3 AST/ALT 比值與ELCR 關系 按AST/ALT 比值分為＞1.0 組和≤1.0 組，AST/ALT＞1.0 者占93.4%（281/301），≤1.0 者占6.6%（20/301）。2 組間ELCR差異無統(tǒng)計學意義（表3）。

3 討 論

肝移植成功挽救了眾多晚期肝病患者的生命，目前仍是晚期肝病有效的治療手段，但其手術的系列過程中往往會導致程度不等的肝缺血-再灌注損傷，這種損傷目前仍是影響移植肝質量的重要因素，嚴重肝損傷可導致明確的IPGF，嚴重者會出現(xiàn)急性肝衰竭，影響到患者術后的恢復及遠期生存質量，甚或影響到存活[1，6]。但如何快速評價術后早期肝損傷程度所致的移植肝功能不良，一直無明確的定論。術后早期凝血酶原時間影響因素較多，如凝血物質的大量消耗或輸入等，TBIL 水平和腹水等同樣如此。鑒于上述圍手術期的干擾因素，有關肝功能的兩個重要評分系統(tǒng)即終末期肝病模型和Child-Pugh 評分很難對術后初期肝功能進行快速準確的評判[7-8]。另外，雖然可利用吲哚菁綠（indocyanine green,ICG）排泄試驗判斷肝臟的合成與轉化功能，在體內與體外評估肝功能的試驗中均有報道[9-10]，但在肝移植術后早期注射外源性的非治療性藥物并不現(xiàn)實，且ICG 排泄速率受肝臟血流量、高膽紅素血癥、血管擴張劑及膽汁排泄等影響。

表2 ELCR 3 個等級所對應的肝酶譜比較（±s，U/L）Table2 Comparison of ALT and AST levels among 3 ELCR grade groups (±s,U/L)

表2 ELCR 3 個等級所對應的肝酶譜比較（±s，U/L）Table2 Comparison of ALT and AST levels among 3 ELCR grade groups (±s,U/L)

注：組間兩兩比較用q檢驗。①ALT：A 組vs B 組，q=14.068，P≤0.010；A 組vs C 組，q=20.589，P≤0.010；B 組vs C 組，q=9.166，P≤0.010。②AST：A 組vs B 組，q=10.430，P≤0.010；A 組vs C 組，q=16.893，P≤0.010；B 組vs C 組，q=8.911，P≤0.010

項目A 組B 組C 組F 值P 值n 54 139 108 ALT 1670.20±897.41 937.87±350.06 556.16±173.56 105.998 0.001 AST 2835.98±1549.06 1642.87±1106.00 827.44±260.92 72.122 0.001

表3 AST/ALT＞1.0 組與AST/ALT≤1.0 組間ELCR 水平比較（±s，%）Table3 Comparison of ELCR levels between AST/ALT ratio＞1.0 group and AST/ALT ratio ≤1.0 group (±s,%)

表3 AST/ALT＞1.0 組與AST/ALT≤1.0 組間ELCR 水平比較（±s，%）Table3 Comparison of ELCR levels between AST/ALT ratio＞1.0 group and AST/ALT ratio ≤1.0 group (±s,%)

項目≤1.0 組＞1.0 組t'值P 值n 20 281 ELCR 38.99±16.79 43.09±17.38 1.053 0.304

近年來研究證實，早期肝酶譜升高是肝損傷的首要表現(xiàn)，尤其是ALT 和AST 的異常升高，損傷初期肝酶譜升高常超過40 倍參考值上限，這也是肝缺血-再灌注損傷的特點[11-13]。ALT 和AST 升高越明顯，肝損傷就越重，但具體水平和程度關系并不明確?？紤]到肝臟修復功能非常強大，ALT 和AST經常會很快下降并在1 周左右恢復正常，因此術后早期水平更有意義[14-15]。

乳酸是機體或組織無氧代謝過程中糖酵解的產物，主要經肝臟代謝后由腎臟排泄。重癥患者常有乳酸代謝紊亂，產生高乳酸血癥（血乳酸＞4.0 mmol/L）。不過，基礎乳酸水平受到的影響因素較多，而其動態(tài)變化水平即乳酸清除率往往更能反映患者的實際危重程度，而乳酸的清除又離不開肝臟。目前ELCR 水平越來越受到重視，認為可通過其判斷某些重癥患者的預后等，而且在SICU 進行床旁動態(tài)檢測非常方便快速。肝移植者由于移植肝的缺血性損傷（包括熱/冷缺血），加之術中無肝期及阻斷肝周圍大靜脈勢必會導致血乳酸聚集，臨床中亦可見到此類患者轉入SICU 后基礎乳酸水平較高[16]。有研究認為，肝移植術后24 h 血乳酸清除率與肝移植術后早期并發(fā)癥的發(fā)生率密切相關，24 h 血乳酸清除率＜34.5%是預測肝移植患者術后早期并發(fā)癥發(fā)生的簡易和準確的指標[17]，但24 h 的時間窗影響因素較多，ELCR 更能反映組織器官當時的實際情況[6]。Rivers 等[18]報道，針對膿毒癥休克的患者6 h 內實施并完成早期目標導向的血流動力學治療可顯著降低病死率。確診后早期6 h 又被稱為“黃金6小時”，因此我們選擇術后早期6 h乳酸清除率進行分析研究。Wu 等[8]曾分析了222例肝移植術后ELCR，有45例（20.3%）伴明確IPGF，并認為ELCR≤24.8%可很好預測IPGF（靈敏度為99.5%，特異度為88.9%）。

鑒于此，本研究針對肝移植術后ELCR 和肝特異性氨基轉移酶變化特點進行相關性分析。結果顯示，術后初期肝轉氨酶變化較大，ALT 為208.00～5140.00（932.30±598.62）U/L，AST 為259.00～7777.00（1564.34±1224.95）U/L。ELCR 與術后初期ALT 及AST 均有較好的相關性，呈中度負相關，即肝特異性氨基轉移酶水平越高，血乳酸清除能力越差，即ELCR 越低。

進一步對ELCR 值進行統(tǒng)計學處理，建立了3個有統(tǒng)計學差異性等級：Ⅰ級（＜25%）、Ⅱ級（25%～50%）和Ⅲ級（≥50%）。Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級分別對應的ALT 水平為（1670.20±897.41）U/L、（937.87±350.06）U/L 和（556.16±173.56）U/L，AST 水平為（2835.98±1549.06）U/L、（1642.87±1106.00）U/L 和（827.44±260.92）U/L，3 組間ALT 和AST 水平差異有統(tǒng)計學意義，隨著ELCR 等級增大，ALT 和AST水平隨之降低。值得注意的是，本研究通過統(tǒng)計學處理得到的ELCR 的Ⅰ級水平與相關文獻報道的實際觀察值吻合[8]，即當ELCR＜25%時肝功能較差，提示術后IPGF 的發(fā)生。由此看出，相對于肝特異性氨基轉移酶，本研究所構建的3 個不同ELCR等級可初步便捷地反映不同的術后肝功能狀態(tài)。

若按ELCR 等級將對應的肝功能分為Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級，那么Ⅰ級預示存在IPGF，Ⅱ級雖不一定伴有IPGF，但Ⅲ級一定是明顯優(yōu)于Ⅱ級，Ⅱ級則可能代表了一個中度損傷等級。早期Nanashima 等[19]認為，IPGF 發(fā)生是指在肝移植術后72 h 內ALT 和（或）AST 升高，其連續(xù)2 次檢測水平＞1500 U/L，若出現(xiàn)低于＜1500 U/L 則被認為是無IPGF。但從本研究得出，肝移植術后ALT 和AST 并不在一個水平上變化，因此將其作為同等水平判斷IPGF 顯然不妥。雖然既往多數(shù)學者認為肝損傷一般出現(xiàn)AST/ALT 比值＞1.0，但從我們的研究結果看，有93.4%的病例AST/ALT 比值＞1.0，有6.6%≤1.0，2組ELCR 差異無統(tǒng)計學意義。因為本研究AST/ALT比值≤1.0 的樣本量僅有20例，所以有待擴大樣本量來進一步驗證。

在收集病例時我們也發(fā)現(xiàn)，極少數(shù)術后患者動脈血不伴高乳酸血癥，按納入標準未能列入本研究?？紤]是因為供體肝損傷較輕、無肝期短或手術順利總時間短，無明顯的乳酸蓄積，臨床發(fā)現(xiàn)這類患者一般術后均恢復較好。

綜上所述，乳酸代謝在一定程度上反映了肝臟的合成與轉化功能，肝缺血-再灌注損傷的肝特異性氨基轉移酶變化較大而且檢測相對復雜，但臨床上動脈血乳酸水平可在SICU 床旁通過血氣分析即可快速獲得，并能方便實施動態(tài)監(jiān)測。因此，ELCR在一定程度上可替代肝特異性氨基轉移酶，對肝移植術后初期肝損傷程度進行初步分級評估并預測IPGF 的發(fā)生，以指導臨床早期預警并進行相應干預，最終達到改善預后及提高術后生存率的目的。

[1] Chen H,Peng CH,Shen BY,et al.Multi-factor analysis of initial poor graft function after orthotopic liver transplantation［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2007,6(2):141-146.

[2] Jansen TC,van Bommel J,Bakker J.Blood lactate monitoring in critically ill patients:a systematic health technology assessment［J］.Crit Care Med,2009,37(10):2827-2839.

[3] Murphy ND,Kodakat SK,Wendon JA,et al.Liver and intestinal lactate metabolism in patients with acute hepatic failure undergoing liver transplantation［J］.Crit Care Med,2001,29(11):2111-2118.

[4] De Gasperi A,Mazza E,Corti A,et al.Lactate blood levels in the perioperative period of orthotopic liver transplantation［J］.Int J Clin Lab Res,1997,27(2):123-128.

[5] Nguyen HB,Rivers EP,Knoblich BP,et al.Early lactate clearance is associated with improved outcome in severe sepsis and septic shock［J］.Crit Care Med,2004,32(8):1637-1642.

[6] Nativ NI,Maguire TJ,Yarmush G,et al.Liver defatting:an alternative approach to enable steatotic liver transplantation［J］.Am JTransplant,2012,12(12):3176-3183.

[7] Gallegos-Orozco JF,Vargas HE.Liver transplantation:from Child to MELD［J］.Med Clin North Am,2009,93(4):931-950.

[8] Wu JF,Wu RY,Chen J,et al.Early lactate clearance as a reliable predictor of initial poor graft function after orthotopic liver transplantation［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2011,10(6):587-592.

[9] Ho CM,Dhawan A,Hughes RD,et al.Use of indocyanine green for functional assessment of human hepatocytes for transplantation［J］.Asian J Surg,2012,35(1):9-15.

[10] Kawaguchi Y,Ishizawa T,Miyata Y,et al.Portal uptake function in veno-occlusiveregionsevaluated by real-timefluorescent imaging using indocyanine green［J］.JHepatol,2013,58(2):247-253.

[11] Bahde R,Spiegel HU.Hepatic ischaemia-reperfusion injury from bench to bedside［J］.Br JSurg,2010,97(10):1461-1475.

[12] Ardite E,Ramos C,Rimola A,et al.Hepatocellular oxidative stress and initial graft injury in human liver transplantation［J］.JHepatol,1999,31(5):921-927.

[13] Dufour DR,Lott JA,Nolte FS,et al.Diagnosis and monitoring of hepatic injury.II.Recommendations for use of laboratory tests in screening,diagnosis,and monitoring［J］.Clin Chem,2000,46(12):2050-2068.

[14] Giannini EG,Testa R,Savarino V.Liver enzyme alteration:a guide for clinicians［J］.CMAJ,2005,172(3):367-379.

[15] Seeto RK,Fenn B,Rockey DC.Ischemic hepatitis:clinical presentation and pathogenesis［J］.Am J Med,2000,109(2):109-113.

[16] Orii R,Sugawara Y,Hayashida M,et al.Peri-operative blood lactate levels in recipients of living-related liver transplantation［J］.Transplantation,2000,69(10):2124-2127.

[17] 吳健鋒,管向東,陳娟，等.24 h乳酸清除率預測肝移植早期發(fā)生并發(fā)癥臨床價值研究［J］.中國實用外科雜志,2011,31(4):325-327.

[18] Rivers E,Nguyen B,Havstad S,et al.Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock［J］.NEngl JMed,2001,345(19):1368-1377.

[19] Nanashima A,Pillay P,Verran DJ,et al.Analysis of initial poor graft function after orthotopic liver transplantation:experience of an Australian single liver transplantation center［J］.Transplant Proc,2002,34(4):1231-1235.