李 莎 劉 蕊

(天津醫(yī)科大學(xué)，天津 300070)

結(jié)直腸癌(CRC)是常見(jiàn)的惡性腫瘤，以澳大利亞、新西蘭、加拿大、美國(guó)等地的發(fā)病率最高，亞非地區(qū)較低〔1〕。但近年來(lái)我國(guó)CRC的發(fā)病率卻逐年增加，2005年統(tǒng)計(jì)資料報(bào)道中國(guó)CRC發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別達(dá)17.2萬(wàn)和 9.9萬(wàn)，已超過(guò)美國(guó)〔2〕。越來(lái)越多的調(diào)查表明，2型糖尿病(T2DM)患者CRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。Jiang等〔3〕與Deng 等〔4〕關(guān)于T2DM與CRC發(fā)生關(guān)系的Meta分析也得到相似結(jié)果：T2DM患者CRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.27倍(95%CI:1.21～1.34)和1.26倍(95%CI：1.20～1.31)。據(jù)我國(guó)2010年糖尿病調(diào)查顯示，20歲以上的成年人糖尿病患病率為9.7%，成人糖尿病總數(shù)大約為9 240萬(wàn)，表明我國(guó)已成為糖尿病患者數(shù)最多的國(guó)家〔5〕。目前關(guān)于T2DM患者發(fā)生CRC機(jī)制尚不明確，本文就糖尿病患者性別、病程及胰島素治療三方面與CRC發(fā)生的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 T2DM患者性別與CRC發(fā)生

性別對(duì)T2DM患者患CRC風(fēng)險(xiǎn)的影響，不同的研究，得到的結(jié)果不同。Limburg等〔6〕對(duì)1940年至1994年間確診患有T2DM的997位男性和978位女性患者進(jìn)行隨訪，截止1999年，男性T2DM患者CRC的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)生率(SIRs)為1.67 (95%CI:1.16～2.33)，明顯高于女性患者(SIR=1.03，95%CI:0.60～1.66)；Kuriki等〔7〕在2007年發(fā)表的一項(xiàng)包含11 672名癌癥患者和47 768名非癌癥患者的病例對(duì)照研究得出，男性T2DM患者患CRC的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.30，95%CI:1.00～1.68)明顯增加，而女性T2DM患者患CRC的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.13，95%CI:0.72～1.76)增加不明顯。2009年Ren等〔8〕研究7 938位T2DM患者CRC發(fā)生率時(shí)得到，男性T2DM患者CRC的發(fā)生率為1.821 (95%CI:1.234～2.408)；女性患者T2DM發(fā)生率與CRC患病率之間無(wú)明顯關(guān)系。關(guān)于男性T2DM患者患CRC風(fēng)險(xiǎn)高于女性患者的原因，Limburg等〔6〕認(rèn)為可能吸煙這一混雜因素影響所致。Rossouw等〔9〕則認(rèn)為，女性體內(nèi)釋放的雌激素減少了IGF-1的合成，從而抑制癌癥的發(fā)生、發(fā)展。且流行病學(xué)調(diào)查顯示，內(nèi)源性、外源性的雌激素都會(huì)降低女性血清IGF-1的濃度〔10〕。Campbell等〔11〕則認(rèn)為女性患者患CRC風(fēng)險(xiǎn)降低可能是由于統(tǒng)計(jì)中女性使用二甲雙胍的人數(shù)比男性多，且血糖控制的比較好引起的。

而2002年有研究對(duì)199 143位受試者進(jìn)行的隊(duì)列分析結(jié)果顯示，女性T2DM患者患CRC的危險(xiǎn)性比男性T2DM患者的更大且更重要(分別為RR=1.28，95%CI:1.12～1.46和RR=1.12，95%CI:0.99～1.26)〔12〕。2010年公布的Chodick等〔13〕對(duì)16 721位T2DM和83 874位非T2DM以色列人群隨訪8年并進(jìn)行回顧性分析中得到，女性T2DM患者患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)為1.52(95%CI:1.19～1.95)；而男性T2DM患者患CRC的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有明顯的增加。造成女性T2DM患者患CRC風(fēng)險(xiǎn)高于男性患者的原因，Chodick等認(rèn)為是由于實(shí)驗(yàn)忽略研究對(duì)象的隨訪年限造成的，而Nilsen和Vattern〔14〕則認(rèn)為是由女性患者進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查的人數(shù)比男性多造成的。

但是在Seow等〔15〕調(diào)查63 257位新加坡人T2DM與CRC的關(guān)系的前瞻性研究中得到，男女T2DM患者患CRC的癌風(fēng)險(xiǎn)都增加(分別為RR=1.5，95%CI:1.2～2.1和RR=1.4，95%CI:1.0～1.9)，性別對(duì)患CRC風(fēng)險(xiǎn)影響小。近期Kr?me等〔16〕對(duì)29項(xiàng)關(guān)于T2DM與CRC關(guān)系的研究進(jìn)行Meta分析，探究性別對(duì)兩疾病關(guān)系的影響，結(jié)果男性和女性T2DM患者患CRC風(fēng)險(xiǎn)相似(分別為RR=1.29，95%CI：1.19～1.140和RR=1.34，95%CI:1.22～1.47)。

2 T2DM病程與CRC發(fā)生

1999年Hu等〔17〕首次探討了T2DM病程與患CRC的關(guān)系。該研究對(duì)118 403位T2DM女性患者進(jìn)行18年隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T2DM病程在11～15年的患者患CRC風(fēng)險(xiǎn)最高(RR=2.30，95%CI=1.43～3.71)，當(dāng)病程超過(guò)15年時(shí)，患CRC風(fēng)險(xiǎn)有所下降(RR=1.11，95%CI:0.61～2.01)。而有研究2005年對(duì)35 230位美國(guó)衣阿華州絕經(jīng)后婦女進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果病程在5～12年的患者患CRC的危險(xiǎn)度(RR=1.6，95%CI:1.1～2.4)高于其他病程的危險(xiǎn)度(0～4年組RR=1.4，95%CI，1.0～2.1；>13年組RR=1.1，95%CI:0.6～1.8)〔18〕。2010年，滕家安等〔19〕對(duì)852例CRC患者和940例非腫瘤患者的臨床資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)T2DM病程<5年組、5～10年組及10～20年組CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不斷增高，分別為2.269、2.853及4.969；而超過(guò)20年組的患CRC風(fēng)險(xiǎn)為1.078；2011年，曾春平等〔20〕對(duì)486例CRC患者及533例非CRC對(duì)照患者進(jìn)行病例的對(duì)照研究也得到T2DM病程<5年組、5～10年組及10～20年組CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不斷增高，分別為1.884，2.867及3.655，其中10～20年者CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高；但該研究還發(fā)現(xiàn)病程在5年以內(nèi)或超過(guò)20年者，CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR分別為1.884和1.347)與非T2DM患者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2010年一項(xiàng)對(duì)45 516名美國(guó)T2DM患者進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM病程介于4～8年的患者，患CRC的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加為2.36(95%CI:0.96～5.79)，8～12年組患者CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為1.71(95%CI：0.63～4.61)；而病程少于4年和超過(guò)12年的T2DM患者，其患CRC的風(fēng)險(xiǎn)接近1.00〔21〕。Campbell等〔11〕從1992年起對(duì)154 975位人群進(jìn)行前瞻性研究，15年隨訪結(jié)果顯示，性別和病程共同影響CRC的發(fā)生：男性患者，T2DM病程小于10年時(shí)，CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)明顯改變；但當(dāng)病程大于10年后，隨著病程的增加，患CRC風(fēng)險(xiǎn)也增加；而女性患者僅在T2DM病程為11～15年間時(shí)，患CRC的風(fēng)險(xiǎn)才有所增加。

雖各研究T2DM病程分組不同，但總體而言T2DM患者CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨病程增加而增大，當(dāng)病程達(dá)到一定年限時(shí)，患CRC的風(fēng)險(xiǎn)不再增加，反而降低。但以上研究均未探討T2DM治療(口服降糖藥、注射胰島素)對(duì)T2DM病程與CRC風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的影響。

3 T2DM患者胰島素治療與CRC發(fā)生

大量流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行胰島素治療的T2DM患者CRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。2004年，Yang等〔22〕對(duì)英國(guó)普通醫(yī)療研究數(shù)據(jù)庫(kù)中所有符合條件的T2DM患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列分析，結(jié)果顯示胰島素治療的3 160位T2DM患者CRC發(fā)生率為197/105人年，而不使用胰島素治療的21 758位T2DM患者CRC發(fā)生率為124/105人年。2009年，Currie等〔23〕對(duì)英國(guó)某醫(yī)院的62 809位T2DM患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，各種類型的胰島素治療都會(huì)增加實(shí)體腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中CRC的發(fā)生(HR=1.69，95%CI:1.23～2.33)與胰島素治療關(guān)系密切。在Campbell等〔11〕的前瞻性研究中得到，男性人群中，采用胰島素治療的T2DM患者CRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非T2DM患者的1.36倍(95%CI:1.05～1.78)，未采用胰島素治療的患者CRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非T2DM患者的1.22倍(95%CI:1.04～1.45)。

同時(shí)有研究指出，隨著胰島素治療時(shí)間的增長(zhǎng)患CRC的風(fēng)險(xiǎn)也進(jìn)一步增加：Yang等〔22〕的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，使用胰島素≥1年的T2DM患者患癌風(fēng)險(xiǎn)增加2.1倍；一項(xiàng)對(duì)美國(guó)北卡羅來(lái)納州1 691人進(jìn)行的調(diào)查分析顯示，胰島素治療會(huì)增加白種人T2DM患者患直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，且隨著胰島素治療時(shí)間的增長(zhǎng)，患癌風(fēng)險(xiǎn)增加(<1年時(shí)，OR=1.74，95%CI:0.92～3.31；≥1年時(shí)OR=2.11，95%CI:1.05～4.23；≥2年時(shí)，OR=2.53,95%CI:1.21～5.28)〔24〕。

目前關(guān)于T2DM患者胰島素治療與CRC發(fā)生的內(nèi)在機(jī)制尚未明確， Giovannucci〔25〕和McKeown-Eyssen〔26〕提出的高胰島素血癥假說(shuō)認(rèn)為，高濃度的胰島素會(huì)直接通過(guò)促細(xì)胞有絲分裂效應(yīng)增加患CRC的風(fēng)險(xiǎn)。且Tran等〔27〕動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，注射外源性胰島素可作為結(jié)直腸腫瘤的誘導(dǎo)劑，也可以促使畸變隱窩病灶(ACF)的發(fā)生，即CRC癌前病變，同時(shí)使已患腫瘤的數(shù)量和體積均增加。臨床研究也顯示，外源性注射胰島素確實(shí)會(huì)增加血胰島素的濃度。趙紅等〔28〕對(duì)進(jìn)行胰島素治療的60例T2DM老年患者血清胰島素水平進(jìn)行檢測(cè)，并與40例健康人群(對(duì)照組)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前患者空腹胰島素濃度與對(duì)照組無(wú)差異，胰島素治療2 d后，患者空腹胰島素水平明顯高于治療前(P<0.01)。劉蕊等〔29〕對(duì)50例長(zhǎng)期進(jìn)行胰島素治療的T2DM患者、50例健康人群空腹血清胰島素進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示，長(zhǎng)期進(jìn)行胰島素治療的T2DM患者，空腹胰島素水平明顯高于正常對(duì)照組(P<0.05)。

2009年Sridhar等〔30〕就胰島素與CRC的關(guān)系，提出胰島素-胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)軸學(xué)說(shuō)，即血清異常增高的胰島素水平可通過(guò)胰島素-IGF軸促進(jìn)結(jié)直腸上皮細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化、抑制細(xì)胞凋亡導(dǎo)致CRC的發(fā)生。IGF-1是重要的生長(zhǎng)因子，能促進(jìn)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的增殖，同時(shí)具有抑制細(xì)胞凋亡的活性〔31，32〕。Lahm等〔33〕對(duì)人CRC細(xì)胞系進(jìn)行的體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)液中加入的IGF-1可促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖；對(duì)CRC細(xì)胞進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)IGF-1受體在癌細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)，若用單克隆抗體封鎖IGF-1受體則細(xì)胞增殖受到抑制。段瓊紅等〔34〕為探討IGF-1、IGFBP-3水平與CRC的關(guān)系對(duì)2005年前的相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示高濃度的IGF-1人群患CRC的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=1.56，95%CI:1.14-2.93)。在趙紅等〔28〕研究中發(fā)現(xiàn)，T2DM患者在胰島素治療前，IGF-1濃度顯著低于正常對(duì)照組(P<0.01)，胰島素治療2 d后，IGF-1水平升高(P<0.01)，但仍低于對(duì)照組(P<0.01)。為進(jìn)一步明確胰島素治療與IGF-1水平、CRC發(fā)生關(guān)系，劉蕊等〔29〕在對(duì)長(zhǎng)期胰島素治療的T2DM患者、即時(shí)注射胰島素的T2DM患者及健康人空腹血清胰島素及IGF-1水平進(jìn)行檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)：長(zhǎng)期胰島素治療組胰島素及IGF-1濃度〔分別為(31.14±60.3)mU/L及(182.92±72.16)μg/L〕明顯高于正常組〔分別為(7.71±3.29)mU/L及(145.35±51.45)μg/L；P<0.01〕，且胰島素水平與IGF-1水平呈正相關(guān)(r=0.683，P<0.05)；即時(shí)注射胰島素24 h后血胰島素及IGF-1水平都明顯高于注射前(P<0.01)，且注射后胰島素水平與IGF-1水平呈正相關(guān)(r=0.683，P<0.05)；該研究結(jié)果不僅證實(shí)T2DM患者外源性胰島素治療可增加血清中的胰島素水平而導(dǎo)致高胰島素血癥，還首次證實(shí)T2DM患者即時(shí)胰島素注射24 h可激活胰島素-IGF-1軸促進(jìn)血清IGF-1異常增高。

但是2002年Henricsson等〔35〕觀察42例T2DM患者胰島素治療后視網(wǎng)膜病變進(jìn)展時(shí)發(fā)現(xiàn)，胰島素治療2～3年后，IGF-1濃度明顯降低(P<0.05)。對(duì)此作者引用1997年LeRoith〔36〕提出的“內(nèi)源性胰島素分泌不足導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生的IGF-1減少”假說(shuō)進(jìn)行解釋?？紤]國(guó)內(nèi)外報(bào)道胰島素影響血清IGF-1水平的研究較少，且以上研究對(duì)象數(shù)目有限，“胰島素-IGF-1軸”學(xué)說(shuō)還需大量的臨床證據(jù)證實(shí)。

綜上所述，大量研究資料表明，T2DM患者增加了CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在探討其影響因素的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：CRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著T2DM患者病程的增加而增大，但當(dāng)病程達(dá)到一定年限時(shí)，患CRC的風(fēng)險(xiǎn)反而降低；多數(shù)臨床研究結(jié)果顯示胰島素的使用可能增加T2DM患者CRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；而性別可能不是直接影響兩種疾病關(guān)系的因素。目前關(guān)于胰島素、IGF-1及CRC關(guān)系的研究較少，要進(jìn)一步明確其發(fā)病機(jī)制，還需大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究的證據(jù)。

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