聶小艷 孫中華 裴蕾蕾

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

老年糖尿病(DM)包括60歲以后發(fā)病或者60歲以前發(fā)病而延續(xù)至60歲以后者，其中95%以上為2型糖尿病(T2DM)且多伴有高血脂、高血壓等代謝綜合征。持續(xù)高血糖導(dǎo)致心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟等各種并發(fā)癥，是DM患者致死、致殘的主要原因。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑因其獨(dú)特的作用機(jī)制、良好的有效性及安全性，近年來(lái)成為臨床研究及應(yīng)用的熱點(diǎn)。本文就首個(gè)在國(guó)內(nèi)上市的DPP-4抑制劑西格列汀的最新臨床研究進(jìn)展作以綜述。

1 作用機(jī)制

大量循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，在T2DM的發(fā)病機(jī)制中胰島β細(xì)胞分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，同時(shí)存在著α細(xì)胞不成比例增多及分泌缺陷所致的高胰高血糖素、胰島素：胰高血糖素比例失調(diào)〔1〕。DPP-4抑制劑西格列汀可抑制DPP-4對(duì)腸促胰島素激素(GLP-1)的水解，使血液中GLP-1的濃度升高至接近正常人水平。GLP-1促進(jìn)β細(xì)胞的增殖和分化，減少凋亡，保護(hù)或修復(fù)處于衰退中的β細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島素分泌并增強(qiáng)β細(xì)胞的反應(yīng)性〔2〕。同時(shí)GLP-1還作用于α細(xì)胞，抑制其增生及胰高血糖素釋放，調(diào)節(jié)α細(xì)胞群及β細(xì)胞群的比例，從而使胰島素：胰高血糖素比值恢復(fù)正常，抑制肝糖輸出及糖異生〔3〕。此外，西格列汀具有一定減緩DM患者進(jìn)食后胃排空速度，增強(qiáng)患者的飽腹感，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制下丘腦攝食中樞的病理性亢進(jìn)，從而加強(qiáng)DM患者基礎(chǔ)的飲食控制，減輕體重及胰島素抵抗?？梢?jiàn)，西格列汀的作用機(jī)制幾乎涵蓋DM起因及發(fā)展的各種重要因素。

2 有效性

2.1對(duì)T2DM患者降糖的有效性 Nonaka等〔4〕曾報(bào)道在亞洲人群中單獨(dú)應(yīng)用DPP-4抑制劑糖化血紅蛋白(HbA1c)降幅可達(dá)到1%。T2DM患者空腹血糖的降幅達(dá)到1.0～1.9 mmol/L,餐后血糖的降幅則達(dá)到3.0～3.5 mmol/L〔5〕。聯(lián)合應(yīng)用中，因其與二甲雙胍的作用機(jī)制互補(bǔ)、療效顯著被視為黃金搭配〔6〕。2013AACE(美國(guó)臨床內(nèi)分泌專(zhuān)家組織)已將西格列汀單用或聯(lián)合作為T(mén)2DM治療的最優(yōu)選擇之一。

2.2西格列汀在1型糖尿病(T1DM)患者中的試驗(yàn)性治療 Porksen等〔7〕證實(shí)T1DM確診后第一年胰高血糖素水平明顯增加，即血糖每增加10 mmol/L與胰高血糖素的分泌增加20%相對(duì)應(yīng)。這為西格列汀應(yīng)用于T1DM的試驗(yàn)性治療提供了理論依據(jù)。Ellis等〔8〕臨床試驗(yàn)顯示，西格列汀可延長(zhǎng)T1DM患者處于正常范圍血糖的時(shí)間，降低餐后血糖，同時(shí)HbAlc及餐時(shí)胰島素需求量明顯下降，體重?zé)o明顯改變，沒(méi)有包括低血糖在內(nèi)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。與Hari-Kumar 等〔9〕的研究結(jié)果一致。GLP-1在T1DM中的作用可能通過(guò)免疫及非免疫介導(dǎo)機(jī)制實(shí)現(xiàn)。免疫介導(dǎo)機(jī)制包括減少胰腺炎，增加CD4+，CD25+調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量且刺激β細(xì)胞復(fù)制〔10〕。非免疫介導(dǎo)機(jī)制通過(guò)抑制胰高血糖素分泌，延遲胃排空及減少食欲。目前西格列汀應(yīng)用于T1DM療效的研究還很有限，其是否可行及確切機(jī)制有待進(jìn)一步探究。

2.3降脂作用 T2DM尤其老年患者常伴有血脂的代謝紊亂。高三酯甘油血癥(TG)是冠狀動(dòng)脈病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔11〕。脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性下降使脂蛋白脂肪酶的活性減弱，飲食過(guò)量引起外源性脂蛋白攝入增加，以上兩方面被認(rèn)為是引起餐后高血脂(PPHL)的潛在因素。隨著乳糜微粒于血管壁的積累PPHL加快動(dòng)脈硬化的進(jìn)程。一項(xiàng)為期10 w的隨機(jī)、雙盲、交叉試驗(yàn)結(jié)果顯示，西格列汀治療組(100 mg qd，6 w)較安慰劑組餐后血漿載脂蛋白B(ApoB)、ApoB-48、TG、極低密度脂蛋白(VLDL)膽固醇、游離脂肪酸明顯減少〔12〕。Kojima等〔13〕試驗(yàn)結(jié)果也得出，西格列汀治療組空腹TG水平及總膽固醇含量明顯減少。T2DM的治療已從單純改善血糖轉(zhuǎn)移到同時(shí)注重血脂控制，西格列汀對(duì)血脂的影響、對(duì)預(yù)防大血管疾病起到有利作用，但是需要更多大樣本量的前瞻性研究加以佐證。

2.4心血管系統(tǒng) DM增加動(dòng)脈粥樣硬化及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，且不利于心血管事件的預(yù)后。動(dòng)脈粥樣硬化是血管壁的炎性疾病，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂參與其中的各個(gè)階段。因此減輕炎癥活動(dòng)及改善血管內(nèi)皮功能對(duì)于防治動(dòng)脈粥樣硬化，包括冠狀動(dòng)脈病變(CAD)具有重要的臨床意義。Matsubara等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)西格列汀聯(lián)合其抗炎效果可明顯改善合并CAD且血糖控制不佳的T2DM患者外周血管內(nèi)皮功能障礙。其機(jī)制可能有以下3點(diǎn)：(1)GLP-1通過(guò)CAMP/PKA通路提高NO合酶(eNOS)磷酸化作用產(chǎn)生NO，這種氮氧化合物在維持血管穩(wěn)態(tài)中具有重要作用，包括內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)與協(xié)調(diào)，內(nèi)皮細(xì)胞的增生、衰老、凋亡及動(dòng)脈保護(hù)作用。(2)血管內(nèi)皮保護(hù)作用還可能有賴(lài)于DPP-4的其他底物，如SDF-1α可刺激骨髓釋放內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)通過(guò)內(nèi)皮修復(fù)及新生血管形成發(fā)揮血管保護(hù)作用。(3)改善炎癥狀態(tài)：DPP-4抑制劑可減少白細(xì)胞介素(IL)-6，IL-1β，腫瘤壞死因子等促炎因子mRNA的表達(dá)。有研究〔15〕顯示西格列汀減少促炎癥標(biāo)志物并抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)的活化，導(dǎo)致血漿C反應(yīng)蛋白(CRP)及IL-6水平降低。

此外Sakamoto等〔16〕研究還發(fā)現(xiàn)西格列汀具有降低收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)的作用，機(jī)制可能為以下兩點(diǎn)：(1)GLP-1的亞型包括氨基化合物GLP-1(7-36)及GLP-1(7-37)，GLP-1(7-36)通過(guò)GLP-1受體信號(hào)途徑發(fā)揮血管舒張作用，GLP-1(9-36)是GLP-1(7-36)的代謝物，通過(guò)氧化亞氮/環(huán)鳥(niǎo)苷酸依賴(lài)途徑區(qū)別于GLP-1受體信號(hào)通路發(fā)揮血管舒張作用。DPP-4抑制劑增加GLP-1的水平，可能引起血管舒張及血壓下降。(2)Gutzwiller等〔17〕研究顯示藥理學(xué)劑量的GLP-1增加肥胖及胰島素抵抗患者近端腎小管的鈉排泄，因此GLP-1誘導(dǎo)的尿鈉排泄可能對(duì)西格列汀治療后引起的血壓下降也起到一定作用。

西格列汀與二甲雙胍或其他口服降糖藥物對(duì)比可改善急性冠脈綜合征患者(合并T2DM)的短期預(yù)后，明顯減少住院期間并發(fā)癥的發(fā)生率(心肌梗死后心絞痛、再梗死、肺水腫、感染和急性腎衰竭)及KILLP分級(jí)，減少30 d主要心血管不良事件(MACE)并縮短住院日〔18〕。

3 安全性

臨床試驗(yàn)表明單獨(dú)應(yīng)用西格列汀低血糖的發(fā)生率與安慰劑組相似，聯(lián)合應(yīng)用不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)體重具有中性作用，其他不良反應(yīng)均少見(jiàn)且程度較輕，包括鼻咽炎、尿路感染、神經(jīng)性水腫等。DPP-4抑制劑是否增加胰腺炎及胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)迄今尚存爭(zhēng)議〔19〕。同時(shí)老年患者(年齡≥65歲)對(duì)西格列汀的耐受性較好〔20〕。

4 展 望

西格列汀作為新型DPP-4抑制劑具有雙激素降糖機(jī)制，療效肯定，不增加體重及不良心血管事件的發(fā)生，甚至可能有利，發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)低，老年患者耐受性良好，在老年DM藥物譜的地位越來(lái)越高。隨著臨床研究的深入，不排除其應(yīng)用于T1DM患者的可能。以西格列汀為首的DPP-4抑制劑會(huì)具有更廣闊的應(yīng)用前景。

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