張軍芳 王 磊 魏 聰 王宏濤 常麗萍

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院，河北 石家莊 050091)

隨著社會老齡化與現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的進步，慢性心力衰竭的發(fā)病率與死亡率均呈逐年上升的趨勢，包括心力衰竭、冠心病等在內(nèi)的心血管疾病已在世界范圍內(nèi)造成1 200萬人死亡〔1〕。我國高血壓、冠心病發(fā)病人數(shù)逐年增多，成為潛在的心衰高危人群，使得心衰防治工作形勢更加嚴(yán)峻〔2〕。

心衰的認識和治療從早期的心腎模式，以強心利尿為主，到血流動力學(xué)障礙，再到90年代的心室重構(gòu)、神經(jīng)體液學(xué)說，其治療思路和模式已取得長足進展〔3〕，目前普遍認為心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的核心基礎(chǔ)，并涉及血流動力學(xué)、神經(jīng)激素、遺傳因素、能量代謝等多種病理因素共同參與的復(fù)雜發(fā)展過程，其中能量代謝在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的重要地位日益受到重視。心臟作為機體內(nèi)耗能最大的器官，大量持續(xù)的能量供應(yīng)是其自身需求與維持泵血功能正常的保證。本文就慢性心力衰竭能量代謝重構(gòu)以及相關(guān)藥物治療進展作一綜述。

1 代謝重構(gòu)概念的提出

早在1939年Hertmann與Decherd就提出心衰能量缺乏的病理機制，但當(dāng)時未受重視。心衰作為心血管疾病的終末階段，嚴(yán)重危害著人們的身心健康，其防治是臨床面臨一大問題。近年來研究證實增加能量消耗的藥物如正性肌力藥物會增加心衰的病死率，而血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、β受體阻斷劑等減少能量消耗的藥物則可改善心衰患者的預(yù)后〔4〕，從這方面來說心力衰竭是心肌能量供應(yīng)不足或代謝失衡，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能受損一種的超負荷心肌損害，因此衰竭的心臟被喻為“沒有燃料的引擎”〔5〕。2004年由Van Bilsen提出“代謝重構(gòu)”概念，即衰竭心臟能量代謝途徑改變，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)與功能的異常改變〔6〕，心肌能量代謝成為當(dāng)前心力衰竭研究的一大熱點，優(yōu)化或改善能量代謝將成為心力衰竭的治療一項新策略〔7〕。

2 正常狀態(tài)下心肌能量代謝

2.1心肌中能量物質(zhì) 心肌正常的能量代謝是維持心臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和心臟舒縮功能的物質(zhì)基礎(chǔ)。三磷酸腺苷(ATP)是一種不穩(wěn)定的高能化合物，是生物體內(nèi)最直接的能量來源，通過水解釋放能量。人體心臟24 h所消耗的ATP為心臟自身重量的100倍，作為機體最大的耗能器官，心肌細胞需不斷合成ATP以滿足心臟做功需要〔8〕。ATP主要來自于有氧呼吸，但在劇烈運動或病理情況下，由于氧氣供應(yīng)等受限，有氧呼吸提供的ATP數(shù)量明顯減少，不能滿足機體需要，此時磷酸肌酸的高能磷酸鍵斷裂釋放能量以合成ATP。磷酸肌酸是一種暫時貯存高能磷酸基的化合物，可貯存供短期活動用的、足夠的磷酸基團，其組織中含量是ATP的3～4倍。磷酸肌酸在肌酸激酶的催化下快速將磷酸基轉(zhuǎn)移給ADP分子以合成ATP，從而恢復(fù)正常的ATP高水平。研究表明心力衰竭患者心肌PCr降低，能量儲備指數(shù)PCr/ATP比值降低并與心衰的嚴(yán)重程度密切相關(guān)〔9〕。

2.2能量的生成與利用 正常人心臟供能的60%～90%來自脂肪酸氧化，其余大部分來自葡萄糖氧化，少量由酮體、氨基酸等提供。心肌能量的生成和利用主要有3個步驟：(1)能量底物的運送，如食物經(jīng)分解，將獲取的脂肪酸、葡萄糖等運送到心肌細胞，經(jīng)分解后分別生成脂酰輔酶A、丙酮酸由相應(yīng)的轉(zhuǎn)運蛋白協(xié)助進入線粒體。(2)氧化磷酸化，線粒體是能量代謝的主要場所，進入線粒體的能量底物形成乙酰CoA，線粒體呼吸鏈系統(tǒng)通過三羧酸循環(huán)使ADP磷酸化生成ATP。(3)ATP轉(zhuǎn)移和利用，肌酸激酶穿梭系統(tǒng)將ATP從線粒體轉(zhuǎn)移到心肌纖維肌絲中，以提供心肌纖維收縮所需能量〔10〕。

3 衰竭心臟能量代謝重構(gòu)

3.1能量底物利用的轉(zhuǎn)變 冠脈血流是心肌供氧的主要來源，心肌微血管因素，微循環(huán)功能正常與否直接影響到局部組織的功能狀態(tài)〔11〕。此外心肌的氧和營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不足以及心肌代謝的能量釋放或貯存發(fā)生障礙時，都可引起心肌能量供應(yīng)不足，成為心臟收縮功能減弱的原因。如缺氧、嚴(yán)重貧血、冠心病、心室重構(gòu)引發(fā)的心肌缺血以及各種引起血流異常、心肌微循環(huán)障礙的疾病均可導(dǎo)致心肌血氧供應(yīng)不足。例如糖、脂肪和蛋白質(zhì)中間代謝的三羧酸循環(huán)，氧化還原酶系統(tǒng)、電子傳遞及氧化磷酸化發(fā)生障礙，都會使心肌能量供需失衡。作為心肌能量的來源，脂肪酸氧化與葡萄糖氧化相比，產(chǎn)生等量的ATP耗氧量要比葡萄糖氧化多10%。臨床和基礎(chǔ)實驗證實不同原因引起的心肌肥厚或擴張型心肌病，都存在心肌脂肪酸攝取不均和利用減少〔12〕，代謝途徑向“胚胎型”演變。

3.1.1脂肪酸代謝 有研究表明在心衰早期，脂肪酸的氧化代謝率保持正?；蜉p微增加，而在晚期或終末期心衰時脂肪酸的氧化代謝顯著下調(diào)。肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶I(CPT-I)作用是將肉堿與長鏈脂酰CoA結(jié)合形成脂酞肉堿以穿過線粒體外膜，心衰時心肌細胞線粒體損傷使位于線粒體外膜的CPT-I表達下調(diào)，導(dǎo)致線粒體脂肪酸攝取障礙。同時由于各種致病因素引起氧含量降低，心肌組織底物氧化方式改變，重度心衰時游離脂肪酸(FFA)的利用明顯減少〔13〕，心肌細胞有氧代謝效率降低，因而脂質(zhì)沉積產(chǎn)生“心肌毒性”，加重了能量代謝障礙〔14〕。

3.1.2葡萄糖代謝 大多研究認為衰竭心臟能量代謝呈“胚胎型”再演，心衰早期葡萄糖氧化代償性增加以補充心肌能量不足，而重度心衰時血氧嚴(yán)重缺乏可發(fā)生胰島素抵抗〔15〕，使葡萄糖有氧氧化減少〔16〕、供能方式向糖酵解轉(zhuǎn)變，也有研究表明糖氧化無明顯改變，對此存在的爭議可能與心衰階段或嚴(yán)重程度有關(guān)。由糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸在缺氧狀態(tài)下還原為乳酸，乳酸的產(chǎn)生進一步加重心力衰竭。

心肌肥厚和心衰時與糖酵解有關(guān)的己糖激酶和乳酸脫氫酶的活性、分布發(fā)生變化，表明葡萄糖代謝的改變可能與基因表達的變化有關(guān)。此外，葡萄糖是一種極性分子，需要細胞膜上的跨膜糖蛋白-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT)介導(dǎo)以易化擴散的方式在細胞內(nèi)外相互轉(zhuǎn)運。近年研究發(fā)現(xiàn)肥厚及衰竭心臟GLUT1、GLUT4、丙酮酸脫氫酶(PDH)等代謝酶均受抑制，但也有研究者并未發(fā)現(xiàn)GLUT1表達改變或增加〔17〕。

3.2線粒體損傷與氧化磷酸化 線粒體是能量代謝的主要場所，正常成年人心肌所需能量90%由線粒體有氧氧化提供，在心衰的發(fā)生發(fā)展過程中，線粒體的功能障礙是心肌代謝紊亂的核心。衰竭心臟由于缺血缺氧、中間代謝產(chǎn)物堆積等導(dǎo)致線粒體受損，氧化磷酸化效率明顯減低。線粒體內(nèi)膜存在內(nèi)負外正的跨膜電位差，膜電位降低使氧化磷酸化脫藕聯(lián)、ATP衰竭以及氧自由基增多，從而誘發(fā)心肌細胞進入不可逆的凋亡過程〔18〕。Chance 等曾根據(jù)線粒體氧利用的情況將呼吸功能分為 5態(tài)，Ⅲ態(tài)和Ⅳ態(tài)耗氧量的比值稱為呼吸控制比(respiratory control ratio，RCR)。RCR 越高，說明電子傳遞速度和 ADP 的磷酸化藕聯(lián)程度越高，產(chǎn)生 ATP 的效率越高。Sordahl LA曾報道肥厚心肌的線粒體RCR 水平正常，而在心衰發(fā)生后，心肌線粒體的 RCR 出現(xiàn)下降，RCR降低是心衰過程中的一種重要的病理機制。UCP2是位于線粒體內(nèi)膜上的蛋白質(zhì)，作用是降低線粒體膜電位，使氧化過程與磷酸化脫偶聯(lián)，導(dǎo)致ATP生成減少而以熱量形式釋放出體外〔19〕。另外，線粒體含大量可復(fù)制的DNA和呼吸鏈蛋白，衰竭心臟的線粒體DNA突變率明顯升高〔20〕，線粒體在心肌細胞上分布最多，心衰加重心肌細胞凋亡與自噬，導(dǎo)致線粒體數(shù)量減少也是產(chǎn)能降低的原因。

3.3調(diào)節(jié)能量代謝的信號因子 腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是細胞的能量變化感受器，各種引起心肌組織缺血缺氧或使心肌壓力負荷或容量負荷增加的因素均可導(dǎo)致心肌能量需求增加，當(dāng)ATP水平下降、磷酸肌酸減少時，心肌組織中能量負荷降低以及AMP/ATP比例增加可活化AMPK，AMPK迅速激活、參與細胞的能量調(diào)節(jié)〔21〕。李良剛證實AMPK介導(dǎo)的信號通路能調(diào)節(jié)GLUT4的基因表達，增加其轉(zhuǎn)位以促進葡萄糖的攝取〔22〕。AMPK還可通過促進內(nèi)皮細胞對FFA的氧化，拮抗FFA造成的內(nèi)皮細胞脂毒性〔23〕，保護血管內(nèi)皮細胞。

過氧化物酶體增生物激活受體(PPARs)是脂質(zhì)代謝的轉(zhuǎn)錄因子，有PPARα、PPARβ/δ、PPARγ三種亞型，在代謝重構(gòu)中起重要的中樞作用，存在于心肌組織的PPARα可上調(diào)參與脂肪酸攝取和代謝的相關(guān)蛋白。衰竭心臟PPARα表達水平降低〔24〕脂肪酸氧化利用減少。

PPARγ輔助激活因子(PGC-1α)在心肌組織大量表達，可激活多種與氧化磷酸化有關(guān)基因，如PPARα、核呼吸因子(NRFs)等，調(diào)節(jié)線粒體氧化磷酸化代謝功能。PGC-lα作用于NRFs和控制線粒體新生的轉(zhuǎn)錄蛋白，因此PGC-1可以保持FA氧化能力和線粒體新生的平衡，促進心臟PGC-1α的表達可以減輕大鼠的心衰程度〔25〕。

4 心力衰竭代謝治療藥物

治療心衰的代謝類藥物主要原理是促進心肌糖代謝，減少了心肌細胞對脂肪酸的攝取與氧化，并降低了循環(huán)脂肪酸水平，使心肌細胞對氧的需求相對減少，并減輕氫離子及自由基的積聚，達到改善心肌能量代謝、緩解心衰進程的目的。

4.1脂肪酸氧化抑制劑 這類藥物抑制脂肪酸攝取與氧化，如曲美他嗪臨床多用于心肌缺血及心力衰竭，通過阻斷脂肪酸氧化，活化PDH進而間接促進葡萄糖代謝以提高ATP合成效率〔26，27〕。派克昔林通過直接作用于CPT-I抑制線粒體對脂肪酸的攝取，提高PCr/ATP比值促進心肌能量代謝改善左心功能〔28〕。

4.2促進葡萄糖氧化的藥物 雙氯乙酸可激活磷酸戊糖途徑直接促進糖代謝，減少氧化應(yīng)激對心肌細胞的損傷，改善心衰大鼠心功能〔29〕。雷諾嗪和三甲氧芐嗪等藥物能夠刺激葡萄糖的利用，改善心衰模型的心臟功能〔30〕，并且雷諾嗪還可防止缺血心肌細胞線粒體電子傳遞中的無效能量消耗。

4.3脂肪酸氧化促進劑 研究表明左旋卡尼汀以載體形式將脂肪酸從線粒體膜外轉(zhuǎn)運到膜內(nèi)進行β氧化，將無氧糖酵解轉(zhuǎn)為FA氧化為主，減少游離FA，糾正高血壓肥厚心肌的能量代謝紊亂，促進脂肪酸的攝取和氧化〔31〕。

4.4其他藥物 直接補充能量物質(zhì)磷酸肌酸或輔酶Q10，可促進ATP合成、提高心肌收縮力。磷酸肌酸是心肌代謝能量儲存的主要形式，以及增強呼吸鏈氧化磷酸化功能；輔酶Q10是線粒體呼吸鏈中電子傳遞的載體，在線粒體氧化磷酸化中發(fā)揮重要作用。降脂類藥物，如以貝特類為代表的PPARα激動劑、小G蛋白(sGp)如阿托伐他汀等〔32，33〕，以及PPARγ激動劑如羅格列酮均可降低血游離脂肪酸濃度，降低調(diào)控胰島素反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄，并增加葡萄糖代謝產(chǎn)能。另外L-谷氨酸通過調(diào)節(jié)糖原代謝減輕缺血心肌梗死面積改善左心功能〔34〕。

綜上所述，心力衰竭是由于血氧缺乏引發(fā)的能量供應(yīng)不足或糖脂代謝失衡，以線粒體結(jié)構(gòu)功能損傷為核心，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能受損的一種超負荷心肌病。代謝療法是心衰治療的一種頗有前景的新方法，在缺血性心血管疾病和心力衰竭等難治性疾病的治療中表現(xiàn)出巨大的潛力，但目前代謝療法還處于起步階段，代謝重構(gòu)的機制尚需深入研究，代謝藥物的療效與應(yīng)用還需進一步探索。

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