梁建忠，姚筱，李寧

(惠州市第三人民醫(yī)院腎內(nèi)科 廣東 惠州 516000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)發(fā)生率逐年上升。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，我國(guó)CKD發(fā)病率為10.8%［1］。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑(renin angiotensin aldosterone system inhibitors，RAAS-I)是臨床治療CKD的常用藥物，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素 II受體拮抗劑(angiotensinII receptor blockers，ARB)。大量臨床研究已證實(shí)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑能延緩腎臟病進(jìn)展，被廣泛應(yīng)用于CKD治療［2］。但是，RAAS-I可導(dǎo)致高血鉀癥并發(fā)癥的發(fā)生，從而限制其在CKD中的臨床應(yīng)用［3］。聚苯乙烯磺酸鈣是鉀離子結(jié)合劑，口服后不被消化吸收。在結(jié)腸附近的腸道內(nèi)，本品的鈣離子與腸道內(nèi)的鉀離子發(fā)生離子交換，聚苯乙烯磺酸樹(shù)脂不發(fā)生任何變化而經(jīng)糞便排出，腸道內(nèi)的鉀也隨之被排出體外，從而使血鉀水平降低。但關(guān)于聚苯乙烯磺酸鈣對(duì)CKD患者服用RAAS-I所致高鉀血癥的防治作用和聚苯乙烯磺酸鈣的藥物安全性研究較少，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2012年6月至2013年8月收治的73例CKD患者，均符合 CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，且血肌酐 ＜265 μmmol/L，至少 2 個(gè)月內(nèi)未服用RAAS-I。排除標(biāo)準(zhǔn):①易發(fā)生便秘者;②腸道狹窄患者;③腫瘤患者;④妊娠期和哺乳期婦女;⑤慢性咳嗽患者;⑥確診或疑診腎血管疾病者;⑦服用利尿劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、非甾體類(lèi)抗炎藥及免疫抑制劑患者;⑧評(píng)估血壓不能耐受降壓藥物治療者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組。觀察組37例，其中男23例，女14例;年齡30～72歲，平均(46.31±5.04)歲;病程3～55個(gè)月，平均(25.33±3.04)個(gè)月;疾病類(lèi)型:原發(fā)性腎小球疾病15例，高血壓性腎臟疾病8例，糖尿病腎病10例，其他4例;對(duì)照組36例，其中男20例，女16例;年齡31～71歲，平均(46.44±5.21)歲;病程5～50個(gè)月，平均(26.11±3.24)個(gè)月;疾病類(lèi)型:原發(fā)性腎小球疾病13例，高血壓性腎臟疾病9例，糖尿病腎病11例，其他3例。兩組患者在性別、年齡、病程和疾病類(lèi)型等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 全部患者均給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑貝那普利(洛汀新)10mg，1次/d;血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦(代文)80mg，1次/d。1個(gè)月后，兩組患者繼續(xù)上述方案給藥12個(gè)月，觀察組另同時(shí)給予聚苯乙烯磺酸鈣散劑(可利美特)5 g，3次/d口服治療至研究終結(jié)。

1.3 觀察指標(biāo) 監(jiān)測(cè)RAAS-I服藥前及服藥1個(gè)月后血肌酐、24 h尿蛋白定量、血鉀、高鉀血癥發(fā)生率。并比較觀察組和對(duì)照組患者在第1、2、3、6、12個(gè)月血鉀水平和高鉀血癥發(fā)生率。

1.4 高鉀血癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床癥狀隱匿，血鉀水平＞5.5 mmol/L即可確診;采血時(shí)避免止血帶過(guò)緊導(dǎo)致的“假性高鉀血癥”［5］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，定量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，定性資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RAAS-I有效性和安全性 RAAS-I服藥1個(gè)月后，24 h尿蛋白定量均明顯改善，優(yōu)于RAAS-I服藥前;血鉀水平明顯高于RAAS-I服藥前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);血肌酐水平有輕度升高，但上升幅度小于30%，見(jiàn)表1。高鉀血癥發(fā)生率為8.22%(6/73)。

表1 RAAS-I服藥前后24 h尿蛋白定量、血肌酐、血鉀水平變化情況比較(n=73)

2.2 血鉀水平比較 聚苯乙烯磺酸鈣用藥前，兩組患者血鉀水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。用藥后，觀察組給藥后1、2、3、6、12個(gè)月血鉀水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血鉀水平比較(，mmol/L)

表2 兩組患者血鉀水平比較(，mmol/L)

組別 給藥前給藥后/月12觀察組 4.94 ±0.84 4.21 ±0.70 4.22 ±0.68 4.20±0.74 4.1 1 2 3 6＞0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05 0±0.65 4.13 ±0.62對(duì)照組 4.90±0.85 5.01 ±0.82 5.13 ±0.85 5.21 ±0.77 5.17 ±0.78 5.19 ±0.79 t 0.16 3.16 3.41 3.44 4.01 4.05 P

2.3 高鉀血癥發(fā)生率比較 聚苯乙烯磺酸鈣用藥前，兩組患者高血鉀發(fā)生率比較差異無(wú)顯著性(P＞0.05)，用藥后，觀察組給藥后1、2、3、6、12 月高血鉀發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，比較具有明顯差異(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者高鉀血癥發(fā)生率比較［n，(%)］

3 討論

國(guó)內(nèi)外已有大量的研究證實(shí)RAAS-I除具有良好的降壓作用;還有其獨(dú)特的減少蛋白尿作用，其降蛋白尿作用的主要機(jī)制是通過(guò)其對(duì)腎小球出球小動(dòng)脈的擴(kuò)張作用大于入球小動(dòng)脈的擴(kuò)張作用，從而降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)的“三高狀態(tài)”(高灌注、高壓力、高濾過(guò))來(lái)實(shí)現(xiàn)，同時(shí)還有抗氧化、減輕腎小球基底膜損害、抑制細(xì)胞因子等非血流動(dòng)力學(xué)作用，從而延緩慢性腎臟病患者腎功能惡化過(guò)程，是腎臟病的重要治療藥物。服用RAAS-I短期內(nèi)雖然可能導(dǎo)致血肌酐升高(因其對(duì)腎小球出球小動(dòng)脈的擴(kuò)張作用大于入球小動(dòng)脈，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率有一定程度的下降)，但如果血肌酐上升幅度不超過(guò)30%，因其具備腎臟保護(hù)作用，故認(rèn)為仍可繼續(xù)使用以延緩慢性腎臟病的進(jìn)展。國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道，即使對(duì)于血肌酐＞265 μmol/L的患者應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，隨訪2 a，以血肌酐水平較基線值增加1倍，或需要進(jìn)入透析治療作為主要研究終點(diǎn)，研究結(jié)果顯示兩年后治療組與非治療組達(dá)主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率分別為40.90%和51.35%［6］，提示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)對(duì)血肌酐即使大于265 μmol/L的慢性腎臟病(CKD)患者仍具腎臟保護(hù)作用。但應(yīng)用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑(RAAS-I)可能引發(fā)高鉀血癥，CKD患者腎功能減退，高鉀血癥的發(fā)生率往往高于普通患者，從而限制了RAAS-I在CKD患者當(dāng)中的應(yīng)用。

高鉀血癥是指血清鉀濃度大于5.5 mmol/L的一種病理狀態(tài)，血清鉀濃度增高導(dǎo)致一系列心血管反應(yīng)，如血壓降低、心律失常，甚至心跳驟停等。研究證實(shí)，大部分高鉀血癥患者合并急性腎功能損傷或慢性腎功能衰竭，其病理機(jī)制是腎功能損害后，鉀離子的排泄減少，血清鉀濃度升高［7］。關(guān)于血清K+水平在CKD晚期(3～5期)患者中變化的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，531名晚期CKD患者隨訪至少1 a，血鉀水平隨CKD分期的增高而升高，提示腎功能惡化程度越高，其血鉀水平越高，且CKD4、5期患者高鉀血癥的發(fā)生率為10%～20%［8］。對(duì)于攝入大量鉀鹽、使用抗醛固酮利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑等藥物患者亦多發(fā)高鉀血癥［9］。文獻(xiàn)研究證實(shí)，長(zhǎng)期服用ACEI/ARB藥物患者高鉀血癥發(fā)生率高達(dá)20%～30%［10］。高鉀血癥嚴(yán)重威脅了 CKD患者的生命健康，在CKD任何一個(gè)分期中，血清鉀濃度越高，死亡率就越高。臨床治療高鉀血癥的原則是控制病因，治療原發(fā)病。降鉀治療方法包括傳統(tǒng)靜脈降鉀療法、透析治療和口服陽(yáng)離子樹(shù)脂，后者在不增加體液負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的基礎(chǔ)上具有給藥方便的優(yōu)點(diǎn)。聚苯乙烯磺酸鈣(可利美特)是常見(jiàn)的新型陽(yáng)離子樹(shù)脂，口服給藥后不容易吸收，在腸道內(nèi)鈣鉀離子交換，促使鉀離子排出體外［11］。藥物體外試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1 g可利美特可置換53～71 mg鉀離子，成人腎功能障礙患者1日使用15～30g本品，約使血清鉀的水平下降1 mmol/L［12］。但關(guān)于聚苯乙烯磺酸鈣對(duì)慢性腎臟疾病患者RAAS-I所致高鉀血癥的防治作用研究較少。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RAAS-I服藥1個(gè)月后，24 h尿蛋白定量水平較服藥前有明顯下降，但血鉀水平明顯升高，其高血鉀發(fā)生率為8.22%，提示高鉀血癥是RAAS-I較為嚴(yán)重的藥物副作用。聚苯乙烯磺酸鈣用藥前，兩組患者高血鉀發(fā)生率和血鉀水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;經(jīng)聚苯乙烯磺酸鈣藥物干預(yù)后，聚苯乙烯磺酸鈣治療患者給藥后1、2、3、6、12個(gè)月血鉀水平均明顯低于常規(guī)治療患者，明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。腎功能障礙患者往往都伴有水鈉代謝紊亂、鈣磷鎂等電解質(zhì)紊亂［13］。因此，在降鉀的治療過(guò)程中，不僅要求達(dá)到有效的降鉀效果，且不應(yīng)導(dǎo)致血清鈉、鈣、磷等電解質(zhì)紊亂。有研究結(jié)果表明，聚苯乙烯磺酸鈣在CKD合并高鉀血癥患者治療中不會(huì)造成血清鈉、磷、鈣水平的明顯波動(dòng)［14］。與鈉型樹(shù)脂相比，聚苯乙烯磺酸鈣是鈣型樹(shù)脂，適用于限制鈉攝入量患者，不會(huì)導(dǎo)致高血鈉性水腫、高血壓或心力衰竭的發(fā)生和病情加重。

本研究中未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，受試者對(duì)聚苯乙烯磺酸鈣耐受良好，治療過(guò)程中有6例患者出現(xiàn)便秘，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀均能緩解，無(wú)須終止治療。2例患者發(fā)生輕度的低鉀血癥，血鉀分別為3.45 mmol/L 和3.46 mmol/L，未做特殊處理，此后復(fù)查血鉀恢復(fù)正常。

綜上所述，RAAS-I具有延緩慢性腎臟病進(jìn)展的作用，是腎臟病的重要治療藥物。但因其具有引發(fā)高鉀血癥的副作用，應(yīng)用受到一定的限制，經(jīng)聚苯乙烯磺酸鈣的干預(yù)后，在不影響RAAS-I藥物治療的基礎(chǔ)上能有效地降低高鉀血癥發(fā)生，且具有良好的安全性。故聚苯乙烯磺酸鈣在RAAS-I治療慢性腎臟疾病(CKD)所導(dǎo)致的高鉀血癥防治中具有重要作用。

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