蔣海忠 孫萍胡 丁小云

(寧波市第一醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江 寧波 315010)

IL-33作為一個新的細胞因子正在為人們所認識，它在疾病發(fā)生、發(fā)展的過程中起著不同的作用。

1 白細胞介素(IL)-33的結(jié)構(gòu)和功能

IL-33是2003年發(fā)現(xiàn)的一個細胞因子，其基因定位于9號染色體(9p24.1)，IL-33蛋白主要由270個氨基酸組成。IL-33是一種Th2型輔助因子，但目前認為其可以促進Th1型免疫反應(yīng)，也可以誘導IL-1和IL-18的分泌。因此IL-33是一種雙重功能的細胞因子，在不同的組織中可表現(xiàn)為促炎或抗炎的作用〔1〕。這暗示IL-33在不同的疾病中可能存在潛在的治療作用。它可以根據(jù)組織環(huán)境減輕炎癥，在人體和小鼠的很多組織都可監(jiān)測到IL-33 mRNA的表達，但是IL-33蛋白主要在上皮及內(nèi)皮細胞中翻譯〔2〕。在慢性炎癥中，IL-33可以通過促進活化的巨噬細胞分泌IL-13，間接導致病變組織的纖維化。當細胞壞死后可以釋放出胞內(nèi)IL-33，此時IL-33作為一種“警報”，然而凋亡細胞釋放的IL-33則被半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1，3，7(caspase-1，-3，-7)所滅活〔3〕。此外，IL-33還作為一種細胞內(nèi)核因子(NF)，通過其氨基酸末端結(jié)構(gòu)與核染色質(zhì)相結(jié)合而參與基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控〔4〕。

2 IL-33介導的信號通路

ST2是IL-1受體家族的一員，是IL-33的高親和力受體。ST2由于剪切方式的不同存在兩種形式，一種是膜受體(ST2L)，另一種以可溶性(sST2)存在于體液中〔5〕。一般情況下血清中sST2含量極微，但是在某些疾病條件下，患者體內(nèi)含量可升高〔6，7〕。ST2L主要存在于造血細胞、自然殺傷細胞(NK)、NKT、肥大細胞、單核細胞、樹突細胞及Th2淋巴細胞表面〔8〕。IL-33在未受到炎癥刺激時主要存在于細胞核內(nèi)〔9〕，當IL-33與ST2結(jié)合后可活化NF-κB和絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)，誘導Th2細胞因子的產(chǎn)生，在多種炎癥免疫過程中發(fā)揮重要作用。ST2與IL-1R受體相關(guān)的輔助因子結(jié)合形成成熟IL-33受體，IL-33與此二聚體結(jié)合后實現(xiàn)下游的信號傳導。此外還有另一個IL-1R家族成員(SIGIRR)，它與ST2L結(jié)合可以負向調(diào)節(jié)IL-33信號效應(yīng)〔10〕。IL-33與受體結(jié)合后可以招募髓樣分化因子88(MyD88)、(IRAK1)和IRAK4在細胞內(nèi)形成受體復合物，進一步激活下游信號轉(zhuǎn)導通路，如胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERK1/2、p38、MAPK和(c-Jum氨基末端激酶)(JNK)的磷酸化及NF-κB的激活，最終導致IL-1b、IL-3、IL-5、IL-6和IL-13等Th2型細胞因子的表達〔11〕。

3 IL-33在疾病中的研究現(xiàn)狀

IL-33在哮喘、類風濕疾病以及自身免疫等方面有很多的研究成果。哮喘是以氣道高反應(yīng)、血清IgE升高、Th2細胞因子大量釋放為特點的慢性炎癥性疾病。而IL-33是一種強大的Th2免疫反應(yīng)誘導因子，因此，IL-33和哮喘的關(guān)系一直被研究人員所關(guān)注。纖維支氣管內(nèi)鏡活檢組織也發(fā)現(xiàn)哮喘患者IL-33表達明顯高于正常人群，重癥哮喘患者尤為明顯〔12〕。先前對于人的cDNA文庫研究發(fā)現(xiàn)，在人類的支氣管平滑肌細胞存在較高水平的IL-33表達。后續(xù)研究在IL-33與哮喘的關(guān)系中起主要作用的細胞是支氣管內(nèi)皮細胞，而非平滑肌細胞和成纖維細胞。IL-33在炎癥、過敏、自身免疫等方面有很多的研究成果，但是在抗腫瘤方面的研究寥寥無幾。最近，IL-33/ST2在乳腺癌的動物模型中發(fā)現(xiàn)有重要的作用。ST基因敲除的小鼠移植瘤的生長與野生型小鼠相比較慢。且發(fā)生肺和肝轉(zhuǎn)移的機會也明顯減少。研究〔13〕顯示，在ST2敲除的小鼠體內(nèi)，CD4、CD8淋巴細胞以及表達干擾素(IFN)的NK細胞數(shù)量增加，同時產(chǎn)生IL-10的NK細胞數(shù)量降低。此外NK細胞的增加可以進一步促進樹突細胞的成熟〔14〕。但是IL-33/ST2軸與NK細胞關(guān)系的機制尚不清楚，有研究〔15，16〕顯示，IL-33可以直接或間接刺激NK細胞。

4 IL-33在消化系疾病中的研究進展

4.1炎癥性腸病 炎癥性腸病是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。腸道不但是一個吸收營養(yǎng)物質(zhì)的場所，還是一個人體的免疫器官。在感染或者免疫功能紊亂的情況下可以產(chǎn)生相應(yīng)的免疫變化。這些T細胞介導的免疫反應(yīng)根據(jù)輔助性T細胞類型以及參與細胞因子的不同可以分為Th1、Th2、Th17免疫反應(yīng)。寄生蟲感染以及UC屬于Th2型免疫反應(yīng)，然而CD屬于Th1/Th17型免疫反應(yīng)。IL-33存在于正常結(jié)腸上皮細胞的細胞質(zhì)中。研究〔17〕發(fā)現(xiàn)，UC活動期患者結(jié)腸黏膜組織中IL-33在蛋白及mRNA表達水平與對照組相比顯著上調(diào)，同時血液中IL-33表達量也升高。當患者給予抗腫瘤壞死因子(TNF)單克隆抗體治療后，UC患者血液中IL-33較治療前下降，而sST2水平升高〔18〕。

4.2IL-33與急性肝損傷 研究〔19〕發(fā)現(xiàn)，肝衰竭病人血清IL-33和sST2的含量都升高。刀豆蛋白A誘導的肝損傷是沿用已久的小鼠模型T細胞介導的肝炎。靜脈注射刀豆蛋白A可以誘導肝細胞壞死及免疫細胞的激活，與人類免疫相關(guān)的爆發(fā)性肝炎有相似的病理改變〔20〕。ST2敲除的小鼠注射刀豆蛋白A后出現(xiàn)更嚴重的肝細胞損傷，肝臟內(nèi)聚集了大量的巨噬細胞、CD4+、CD8+T淋巴細胞、NK、NKT，而對肝損傷有保護作用的CD4+Foxp3+T淋巴細胞卻減少明顯。由此推斷IL-33 ST2可以保護刀豆蛋白A誘導的肝損傷。在ST2-/-小鼠出現(xiàn)Th1/Th17比例改變，TNFα、IFNγ和IL-17水平升高，血清IL-4則下降明顯。當給予ST2單克隆抗體處理小鼠，小鼠體內(nèi)的CD4+T淋巴細胞同樣可以增加，并產(chǎn)生大量的TNFα。因此可推斷IFNγ在刀豆蛋白A誘導的肝損傷中起重要的作用。此外新近的研究〔21〕也發(fā)現(xiàn)IL-17可能在肝損傷中起到一定的作用。

4.3病毒性肝炎 我國病毒性肝炎主要以慢性乙型病毒性肝炎為主，核苷類抗病毒藥物在臨床的廣泛應(yīng)用使得慢性乙肝的預(yù)后明顯改善。研究〔22〕發(fā)現(xiàn)IL-28B的基因多態(tài)性與IFN抗病毒治療后的血清學轉(zhuǎn)化存在明顯相關(guān)性。此外，在慢性乙型病毒性肝炎患者血液中也發(fā)現(xiàn)IL-33表達的升高〔23〕。

5 展 望

血液中IL-33水平可能是疾病發(fā)展的一個信號〔2〕。但是最近在疾病模型實驗中發(fā)現(xiàn)，IL-33和ST2的缺失對疾病的發(fā)展影響不一。這可能預(yù)示著存在其他IL-33受體，或是其他細胞因子也能與ST2結(jié)合激活下游信號通路〔24〕。因此，IL-33和疾病的關(guān)系仍然有待進一步的研究。

6 參考文獻

1Yang Q，Li G，Zhu Y，etal.IL-33 synergizes with TCR and IL-12 signaling to promote the effector function of CD8+T cells〔J〕.Eur J Immunol，2011；41(11)：3351-60.

2Moussion C，Ortega N，Girard JP.The IL-1-like cytokine IL-33 is constitutively expressed in the nucleus of endothelial cells and epithelial cells in vivo：a novel ‘a(chǎn)larmin’〔J〕? PLoS One 2008；3(10)：e3331.

3Ali S，Nguyen DQ，F(xiàn)alk W，etal.Caspase 3 inactivates biologically active full length interleukin-33 as a classical cytokine but does not prohibit nuclear translocation〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2010；391(3)：1512-6.

4Baekkevold ES，Roussigne M，Yamanaka T，etal.Molecular characterization of NF-HEV，a nuclear factor preferentially expressed in human high endothelial venules〔J〕.Am J Pathol，2003；163(1)：69-79.

5Oshikawa K，Yanagisawa K，Tominaga S，etal.Expression and function of the ST2 gene in a murine model of allergic airway inflammation〔J〕.Clin Exp Allergy，2002；32(1)：1520-6.

6Kuroiwa K，Arai T，Okazaki H，etal.Identification of human ST2 protein in the sera of patients with autoimmune diseases〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2001；284(5)：1104-8.

7Weinberg EO，Shimpo M，Hurwitz S，etal.Identification of serum soluble ST2 receptor as a novel heart failure biomarker〔J〕.Circulation，2003；107(5)：721-6.

8Xu D，Chan WL，Leung BP，etal.Selective expression of a stable cell surface molecule on type 2 but not type 1 helper T cells〔J〕.J Exp Med，1998；187(5)：787-94.

9Carriere V，Roussel L，Ortega N，etal.IL-33，the IL-1-like cytokine ligand for ST2 receptor，is a chromatin-associated nuclear factor in vivo〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，2007；104(1)：282-7.

10Bulek K，Swaidani S，Qin J，etal.The essential role of single Ig IL-1 receptor-related molecule/Toll IL-1R8 in regulation of Th2 immune response〔J〕.J Immunol，2009；182(5)：2601-9.

11Pushparaj PN，Tay HK，H'Ng SC，etal.The cytokine interleukin-33 mediates anaphylactic shock〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，2009；106(24)：9773-8.

12Prefontaine D，Lajoie-Kadoch S，F(xiàn)oley S，etal.Increased expression of IL-33 in severe asthma：evidence of expression by airway smooth muscle cells〔J〕.J Immunol，2009；183(8)：5094-103.

13Jovanovic I，Radosavljevic G，Mitrovic M，etal.ST2 deletion enhances innate and acquired immunity to murine mammary carcinoma〔J〕.Eur J Immunol，2011；41(7)：1902-12.

14Foti M，Granucci F，Ricciardi-Castagnoli P.A central role for tissue-resident dendritic cells in innate responses〔J〕.Trends Immunol，2004；25(12)：650-4.

15Smithgall MD，Comeau MR，Yoon BR，etal.IL-33 amplifies both Th1-and Th2-type responses through its activity on human basophils，allergen-reactive Th2 cells，iNKT and NK cells〔J〕.Int Immunol，2008；20(8)：1019-30.

16Bourgeois E，Van LP，Samson M，etal.The pro-Th2 cytokine IL-33 directly interacts with invariant NKT and NK cells to induce IFN-gamma production〔J〕.Eur J Immunol，2009；39(4)：1046-55.

17Seidelin JB，Bjerrum JT，Coskun M，etal.IL-33 is upregulated in colonocytes of ulcerative colitis〔J〕.Immunol Lett，2010；128(1)：80-5.

18Pastorelli L，Garg RR，Hoang SB，etal.Epithelial-derived IL-33 and its receptor ST2 are dysregulated in ulcerative colitis and in experimental Th1/Th2 driven enteritis〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，2010；107(17)：8017-22.

19Roth GA，Zimmermann M，Lubsczyk BA，etal.Up-regulation of interleukin 33 and soluble ST2 serum levels in liver failure〔J〕.J Surg Res，2010；163(2)：e79-83.

20Tiegs G，Hentschel J，Wendel A.AT cell-dependent experimental liver injury in mice inducible by concanavalin A〔J〕.J Clin Invest，1992；90(5)：196-203.

21Xu M，Morishima N，Mizoguchi I，etal.Regulation of the development of acute hepatitis by IL-23 through IL-22 and IL-17 production〔J〕.Eur J Immunol,2011;41(10):2829-39.

22Martin MP，Qi Y，Goedert JJ，etal.IL-28B polymorphism does not determine outcomes of hepatitis B virus or HIV infection〔J〕.J Infect Dis，2010；202(11)：1749-53.

23Wang J，Cai Y，Ji H，etal.Serum IL-33 levels are associated with liver damage in patients with chronic hepatitis B〔J〕.J Interferon Cytokine Res，2012；32(6)：248-53.

24Ohto-Ozaki H，Kuroiwa K，Mato N，etal.Characterization of ST2 transgenic mice with resistance to IL-33〔J〕.Eur J Immunol，2010；40(9)：2632-42.