鄒自灝 劉 平 李育斌 鐘劍峰 黃偉佳 潘兆君

(廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院,廣東 廣州 510150)

前列腺癌(PCa)是男性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，在歐美成為首位危害男性健康的腫瘤〔1〕。近年來，我國PCa的發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)明顯上升趨勢〔2〕。但受健康意識及經(jīng)濟水平的限制，我國多數(shù)PCa患者在確診時已經(jīng)處于腫瘤晚期〔3〕，針對這類患者主要的治療措施是抗雄激素的內(nèi)分泌治療，但經(jīng)1～2年的內(nèi)分泌治療后，多數(shù)患者會出現(xiàn)雄激素非依賴情況，使抗雄激素治療失去效果，進而發(fā)展成為激素抵抗性前列腺癌(HRPC)。HRPC是PCa發(fā)展的最后階段，患者的中位生存期僅為10～12個月，其主要的治療方法是通過化學藥物進行治療〔4〕。國外研究顯示，以多西他賽為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案可延長HRPC患者的生存時間，對HRPC治療安全有效〔5〕。而國內(nèi)對于多西他賽聯(lián)合化療方案治療HRPC的報道較少，為了解多西他賽聯(lián)合潑尼松化療方案對我國HRPC患者的療效和安全性，本文對我院接收的HRPC患者采用多西他賽聯(lián)合潑尼松化療方案的治療進行臨床評價分析。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2006年10月至2011年5月我科收治HRPC患者18例，年齡53～81〔平均(67.5±11.9)〕歲。其中15例患者曾行雙側(cè)睪丸切除術(shù)去勢治療，3例曾行藥物去勢治療，所有患者均至少使用過一種抗雄激素藥物治療?；熐把迩傲邢偬禺愋钥乖?PSA)水平為13.5～540.5 μg/L，平均203.5 μg/L；所有患者均發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，并采用數(shù)字疼痛評分法(NRS)疼痛評分5例為0，6例為Ⅰ，5例為Ⅱ，2例為Ⅲ；經(jīng)MRI或CT檢查證實并發(fā)肝轉(zhuǎn)移2例，肺轉(zhuǎn)移1例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移1例。

1.2入組標準 所有患者均經(jīng)病理檢驗證實為PCa，經(jīng)內(nèi)分泌治療過程中病情惡化，連續(xù)3次(間歇期至少2 w)測得的血PSA水平升高，血清睪酮達去勢水平(<1.7 nmol/L)，停止抗雄激素治療及二線抗雄激素藥物治療后，血PSA值仍不下降甚至升高；近半年內(nèi)未接受過放療或化療；抗雄激素撤退治療 4 w以上以排除抗雄激素撤除綜合征。所有患者Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS)≥60，預計生存期均≥3個月，有可客觀測量的病灶，有可評價的臨床或影像學觀察指標，可評價近期療效。治療前血常規(guī)(白細胞≥ 3.5×109/L，中性粒細胞≥1.5×109/L，血小板≥ 100×109/L，血紅蛋白≥90.0 g/L)及肝腎功能、心電圖均正常，患者知情同意并配合治療，無化療禁忌證。

1.3治療方法 多西他賽(商品名奧名潤，江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))75 mg/m2，第1天靜脈滴注1～1.5 h，化療前1 d(d0)患者口服地塞米松，16 mg/d，持續(xù)至少3 d，以預防過敏反應(yīng)和體液潴留。潑尼松5 mg，口服，2次/d ，從d 1～d 21連續(xù)服用21 d為1個周期?；煹?天常規(guī)給予舒歐亭預防嘔吐反應(yīng)，當白細胞(WBC)<2.0×109/L時酌情給予粒細胞集落刺激因子支持治療，若治療過程如出現(xiàn)腹瀉，給予易蒙停處理。用藥期間忌冷食冷飲，忌接觸冷物。

1.4療效及毒副作用評價 所有患者均至少行2個周期的化療后評價療效及毒副作用?；熐昂笮醒Ｒ?guī)、生化常規(guī)、PSA、心電圖、胸部X線片、全身骨掃描、特定部位CT或MRI檢查等。血清 PSA下降≥50%為有效，PSA下降<50%為穩(wěn)定；PSA仍升高為無效?？蓽y量病灶采用實體瘤療效按照美國國立癌癥研究所制定的實體瘤評價標準〔6〕，近期療效分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。生活質(zhì)量量表(QOL)參考KPS的變化：治療后KPS增加≥0分為QOL改善，KPS無變化或增加、減小<10分為穩(wěn)定，KPS減小≥10分為降低。比較化療前后骨痛的NRS評分，藥物的毒性反應(yīng)按1998年WHO制定的標準分為0～Ⅳ度。

2 結(jié) 果

2.1近期療效 18例患者1例失訪，2例1個周期后因藥物毒副作用退出治療，無化療相關(guān)死亡病例，共15例可評價療效。15例共完成化療周期65個，其中8個周期2例，7個周期1例，6個周期3例，4個周期2例，3個周期2例，2個周期5例。PSA有效患者10例，有效率為66.7%；其中4例患者血清 PSA化療后降至正常水平(<4 ng/L)6例下降超過 50%。3例PSA下降<50%，2例PSA水平持續(xù)上升。PSA有效持續(xù)時間2～10個月(中位5個月)。10例PSA有效患者3例有可測量病灶，其中CR 0例，PR 2例，SD 1例，PD 0例。QOL評價8例改善、5例穩(wěn)定、2例降低。15例患者中9例存在不同程度的骨痛，6例PSA有效患者骨痛NRS評分由化療前的Ⅱ、Ⅲ、Ⅱ、Ⅰ、Ⅱ、Ⅱ降為Ⅰ、Ⅱ、0、0、Ⅰ、0；2例為PSA穩(wěn)定患者1例骨痛減輕，NRS評分下降1分，1例無改變；1例PSA無效者骨痛加重，NRS評分增加1分。

2.2毒副反應(yīng) 除失訪外的1例患者外，17例患者均可評價毒副反應(yīng)。主要毒副反應(yīng)是骨髓抑制(Ⅰ～Ⅱ級骨髓抑制5例，Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制3例)，靜脈炎3例，口腔炎2例和脫發(fā)(Ⅰ～Ⅱ級6例，Ⅲ～Ⅳ級3例)，輕度乏力4例，甲床改變5例，胃腸道反應(yīng)(嘔吐Ⅰ～Ⅱ級4例，Ⅲ～Ⅳ級2例)。未出現(xiàn)急性過敏、藥物血管外滲漏病例。

3 討 論

HRPC是PCa發(fā)展的最后階段，一旦發(fā)展至該階段，患者的中位生存期只有10～12個月。長期以來，人們普遍認為HRPC患者對化療并不敏感，直至1996年米托蒽醌被證實為第一個對HRPC有效的化療藥物〔7〕。米托蒽醌聯(lián)合潑尼松化療方案可以大大緩解HRPC患者的骨痛癥狀，明顯改善患者的生活質(zhì)量量表，已于1999 年被美國FDA 批準為有癥狀HRPC的標準治療方案。但是米托蒽醌化療方案并不能夠提高HRPC患者的生存率。

2004 年，HRPC 的治療取得突破性進展。TAX327 和S9916 兩個Ⅲ期臨床研究證實多西他賽聯(lián)合化療方案可以延長患者的生存時間〔5，8〕，從此多西他賽成為第一個對HRPC有明確療效的細胞毒藥物。多西他賽是一種半合成的紫杉醇衍生物，藥理學研究顯示其可通過加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細胞的有絲分裂，同時還可促進Bcl2 磷酸化，使Bcl2/Bax異二聚體解聚，促進Bax/Bax 二聚體聚合，進而誘導腫瘤細胞凋亡〔9〕。同時細胞實驗還顯示多西他賽還可通過降低PCa3細胞的MMP-2及MMP-9 mRNA表達水平來抑制其侵襲和遷移能力〔10〕。因此，多西他賽聯(lián)合放療方案迅速被美國FDA批準為HRPC患者的一線治療方法〔11〕。

目前對于評價晚期PCa的治療效果尚無統(tǒng)一的標準，多數(shù)研究者傾向于以血清PSA反應(yīng)率(即血清PSA水平下降≥50%)作為主要的療效評判標準，因為PSA水平很大程度上反映了腫瘤的狀況和對治療的反應(yīng)〔12〕。本研究PSA有效率高于文獻〔5〕的48%，分析這可能與不同種族人群以及樣本量較小有關(guān)。

由于HRPC患者多數(shù)為老年患者，必須重點觀察多西他賽聯(lián)合化療對患者引起的毒副反應(yīng)。多西他賽聯(lián)合潑尼松化療主要的毒副反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和脫發(fā)，發(fā)生率分別為47.1%、52.9%、35.3%，但在應(yīng)用集落刺激因子治療后，所有粒細胞減少患者白細胞均恢復至正常值，無因粒細胞缺乏而出現(xiàn)嚴重感染病例，嘔吐患者經(jīng)相關(guān)止吐對癥處理后癥狀緩解，未出現(xiàn)急性過敏、藥物血管外滲漏病例，僅2例患者由于嚴重的毒副反應(yīng)在化療1 w后即退出治療，其余患者對癥處理后均可繼續(xù)接受治療，說明該方案對大部分患者是安全的，這與嚴格按照多西他賽說明書執(zhí)行及d 0～d 2應(yīng)用地塞米松有關(guān)；而其他的毒副反應(yīng)如手足綜合征、胸悶、乏力、靜脈炎、血壓升高等也較為常見，但均為輕度，為可接受范圍，這與國外的最新研究報道〔13〕結(jié)果一致。

綜上，多西他賽聯(lián)合潑尼松治療HRPC毒副反應(yīng)小，化療耐受性好，療效確切，能夠改善患者生存質(zhì)量，臨床受益率高，值得更大樣本資料進一步研究。

4 參考文獻

1楊 翌,王 毅,秦國慶，等.前列腺癌內(nèi)分泌治療現(xiàn)狀〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展,2011;11(2):371-4.

2梁大用,許建業(yè).44例前列腺癌診治回顧性分析〔J〕.寧夏醫(yī)學院學報,2003;25(4):269-71.

3馬春光,葉定偉,李長嶺,等.前列腺癌的流行病學特征及晚期一線內(nèi)分泌治療分析〔J〕.中華外科學雜志,2008;46(12):921-5.

4Diaz M,Patterson SG,Stephen G.Management of androgen independent prostate cancer 〔J〕.Cancer Control,2004;11(6):364 -73.

5Tannock IF,de Wit R,Berry WR,etal.Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancel 〔J〕.N Engl J Med,2004;351:1502-12.

6Tsuchida Y,Therasse P.Response evaluation criteria in solid tumors (RECIST):new guidelines 〔J〕.Med Pediatr Oncol,2001;37(1):1-3.

7Tannock IF,Osoba D,Stockler MR,etal.Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone resistant prostate cancer:a Canadian randomized trial with palliative end points 〔J〕.J Clin Oncol,1996;14(6):1756-64.

8Petrylak DP,Tangen CM,Hussain MH,etal.Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer 〔J〕.N Engl J Med,2004;351(15):1513-20.

9吳志軍,卓志娟.多西他賽聯(lián)合潑尼松治療激素難治性前列腺癌的臨床研究〔J〕.腫瘤學雜志,2009;15(7):675-7.

10程繼文,蒙清貴,唐 勇.多西他賽體外干預前列腺癌 PC3 細胞轉(zhuǎn)移能力的實驗研究 〔J〕.中華腫瘤防治雜志,2007;14(21):1620-2.

11Ansari J,Hussain SA,Zarkar A,etal.Docetaxel chemotherapy for metastatic hormone refractory prostate cancer as first-line palliative chemotherapy and subsequent re-treatment:Birmingham experience〔J〕.Oncol Rep,2008;20(4):891-6.

12Roviello G,Petrioli R,Francini E.Time for a revision on the role of PSA response rate as a surrogate marker for median overall survival in docetaxel-based first-line treatment for patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer 〔J〕.Int J Biol Markers,2013:15.〔Epub ahead of print〕

13Hervonen P,Joensuu H,Joensuu T,etal.Biweekly docetaxel is better tolerated than conventional three-weekly dosing for advanced hormone-refractory prostate cancer〔J〕.Anticancer Res,2012;32(3):953-6.