李長龍，杜小燕，陳振文

(首都醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院實驗動物學系，北京 100069)

1 長爪沙鼠的分類及基本生物學特性

1.1 長爪沙鼠的分類

長爪沙鼠(Merionesunguiculatus)又稱蒙古沙鼠(Mongolian gerbil)、沙土鼠、黃耗子等，屬哺乳綱，嚙齒目動物。我國東北、內(nèi)蒙古及毗鄰俄羅斯等的荒漠草原地帶是長爪沙鼠主要分布地區(qū)[1]。從分類學方面，一致認為長爪沙鼠是嚙齒類動物并屬于沙鼠亞科，但是沙鼠亞科是鼠科還是倉鼠科還存在一些不同意見。在1867年，Alston鑒定長爪沙鼠時依據(jù)下頜骨的性狀將其歸為鼠科(Muridae)動物[2]。在1918年，Miller和Gidley認為長爪沙鼠所在的沙鼠亞科應歸屬倉鼠科(Cricetidae)[3]；上世紀70～80年代，學者發(fā)現(xiàn)長爪沙鼠與倉鼠科動物具有相似的牙齒排列，據(jù)此認為長爪沙鼠是倉鼠科動物[4]。我國出版物均將長爪沙鼠歸為是倉鼠科[1,5]，同樣在中國生物多樣性信息系統(tǒng)(Chinese Biodiversity Information System，CBIS)和中國農(nóng)業(yè)有害生物信息系統(tǒng)(Chinese Agriculture Pests Information system，CAPIS)也將長爪沙鼠劃歸倉鼠科動物。隨著分子生物學的快速發(fā)展，特別是線粒體基因序列被應用到進化研究中，使長爪沙鼠的分類學研究獲得新的方法。近年來不斷有學者利用線粒體基因或控制區(qū)序列分析長爪沙鼠進化的報道[6-9]，發(fā)現(xiàn)長爪沙鼠與鼠科動物具有較近進化關系[8-10]。目前，包括美國NCBI等數(shù)據(jù)庫和一些文獻認為長爪沙鼠(Taxonomy ID: 10047)及其所在沙鼠亞科是鼠科的一個分支。因此認為，長爪沙鼠應屬哺乳綱，嚙齒目，鼠科(Muridae)，沙鼠亞科(Gerbillinae)，沙鼠屬(Gerbillus)。

1.2 基本生物學特性

長爪沙鼠具有一些獨特的生物學特性，是一種“多功能”并正在開發(fā)的實驗用動物資源[11]。在1811和1867年Iliger和Alston分別描述和鑒定了長爪沙鼠及其形態(tài)特性[2]；在1935年Ka-auga描述了長爪沙鼠的生活習性[12]。長爪沙鼠平均成年體重，雌性55.6 g，雄性67.2 g；繁殖特性為一雌一雄長期同居的方式；妊娠期為24d左右，胎產(chǎn)4～9只，出生重2.8～3.2 g，4周齡斷乳，63～84d性成熟[13-15]。

2 長爪沙鼠在人類醫(yī)學實驗研究中的應用

長爪沙鼠在醫(yī)學研究領域的應用已有近200年的歷史[12]。分別在1935和1948年，日本北里研究所從中國東北捕獲長爪沙鼠和開始實驗馴化。在1954年，Schwentkre將之引入美國，后進入歐洲和世界其他國家和地區(qū)。目前在歐美和日本均有商品化的長爪沙鼠出售，美國加利福尼亞大學己培育WJL/uc(癲癇發(fā)作易感型)和STR/uc(癲癇發(fā)作抵抗型)近交系，日本也報道了育成癲癇品系MGS/ldr并保有MGS/Sea、Mon/JmsGbs、KWL、Hos等4個品系[16]。長爪沙鼠有特殊的解剖學、生理學和行為學性狀，對于腦缺血、代謝性疾病、腫瘤、神經(jīng)性疾病和傳染性疾病以及生物制品生產(chǎn)等方面具有極為重要的價值。

2.1 寄生蟲實驗動物模型

在國內(nèi)研究中，最開始長爪沙鼠被用于立絲蟲模型的建立。1977年國內(nèi)學者利用長爪沙鼠建立周期型馬來絲蟲的模型，感染率達到74%，并且與人自然狀態(tài)感染相似[17]。但是，馬來絲蟲在長爪沙鼠體內(nèi)傳代至28代時開始出現(xiàn)感染率下降并逐漸失去對長爪沙鼠感染能力[18]。長爪沙鼠也適合建立阿米巴蟲模型，滋養(yǎng)體接種盲腸內(nèi)后20d，75%個體出現(xiàn)感染，其中44%的動物盲腸發(fā)生病變，表現(xiàn)為粘膜表面糜爛，腸壁中巨噬細胞和淋巴細胞浸潤[19]。長爪沙鼠賈第蟲模型是通過腸道灌注賈第蟲包囊懸液建立，被感染長爪沙鼠的小腸絨毛上皮細胞壞死并脫落，絨毛長度縮短，腸腺長度增加[20]。將西伯利亞棘球絳蟲和多房棘球絳蟲的泡狀蚴接種長爪沙鼠能增生出大量泡狀蚴蔓延到腹腔內(nèi)各臟器損害宿主健康并危及生命[21]。另外，長爪沙鼠還可以感染包蟲、吸蟲、類圓線蟲、血矛線蟲等其他寄生蟲[22-23]。近期貓弓蛔蟲模型研究結(jié)果顯示，在長爪沙鼠的接重量為Wister大鼠10%時，其感染率為Wister大鼠的8.5～7.9倍。說明長爪沙鼠適合建立貓弓蛔蟲感染模型[24]。

2.2 微生物實驗動物模型

長爪沙鼠對漢坦病毒(流行性出血熱病毒)十分敏感，特別是其長爪沙鼠的腎胚細胞對漢坦病毒敏感性高、適應多種毒株、病毒在細胞內(nèi)繁殖快和病毒易于分離等特點，疫苗生產(chǎn)的理想材料。浙江省疾病預防控制中心利用長爪沙鼠腎胚細胞發(fā)明了首例野鼠型流行性出血熱疫苗，獲1997年國家科技進步一等獎，該疫苗應用廣泛，對我國預防流行性出血熱發(fā)揮了重要作用[25]。在1998年，Watanabe和Honda分別利用長爪沙鼠在單獨使用幽門螺旋桿菌的條件下成功誘發(fā)出胃癌，該模型具有人類相似的發(fā)病階段和特性[28-29]。Shimizu (1999)報道，幽門螺旋桿菌和致癌劑共同作用長爪沙鼠課題大大提高胃腺癌模型成功率[30]。Gaddy (2013)發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌配合高鹽飼料也可以提高長爪沙鼠胃癌模型建立效率[31]。目前，長爪沙鼠已公認為是幽門螺旋桿菌感染首選動物模型。報道顯示長爪沙鼠也對沙門氏菌、李斯特菌的感染敏感[26-27]。

2.3 腦缺血模型

長爪沙鼠群體中約30%～40%的個體存在腦動脈Willis環(huán)變異缺失的特性，是建立腦缺血模型理想動物[32]。利用長爪沙鼠建立腦缺血模型存在很多優(yōu)勢，首先，長爪沙鼠個體介于大小鼠之間，適合手術操作；第二，模型建立方法簡單并損傷程度低，結(jié)扎單側(cè)或雙側(cè)頸總動脈均能造成不同程度的腦缺血，同時由于損傷程度低，動物術后存活時間長，有利于后期研究工作；第三，方便建立缺血再灌注模型并可以同體對照，建立半腦缺血模型時，可以用另一側(cè)大腦作為對照實驗，增加實驗準確性[33]。國內(nèi)外均有人用雙側(cè)或單側(cè)結(jié)扎的方法制備了長爪沙鼠腦缺血模型進行腦缺血損傷機制的研究或藥物評價[34]。由于長爪沙鼠Willis環(huán)變異存在不同類型，因此模型成模率僅約為30%左右。Kitagawa(1989)和Mayevsky(1992)分別分析了長爪沙鼠Willis環(huán)的前后交通支變異類型[35-36]。杜小燕等[37]分析發(fā)現(xiàn)最多的8種長爪沙鼠腦底動脈前后交通支的缺失變異類型并確認Willis環(huán)類型具有遺傳性。2013年首都醫(yī)科大學培育的腦缺血模型高發(fā)群體通過國內(nèi)實驗動物專家的鑒定；單側(cè)結(jié)扎頸總動脈(UCO)，腦缺血模型成模率已由普通群體的40%上升到了70%以上；雙側(cè)結(jié)扎頸總動脈(BCO)全腦缺血模型的成模率達80%以上。該研究對于提高實驗效率、減少動物數(shù)量和保障動物福利等方面均有重要意義。

2.4 脂類代謝模型

長爪沙鼠血清總膽固醇中約24%～30%是游離膽固醇，同人類30%的比例相似。長爪沙鼠對膽固醇極敏感，飼喂高膽固醇飼料1周，其血漿總膽固醇將快速升高并伴隨大量脂肪在肝臟和腎上腺皮質(zhì)沉積，但是不會發(fā)生動脈粥樣硬化[38-39]。大、小鼠等實驗動物在同樣條件下血漿脂質(zhì)成分沒有顯著變化[40]。在高膽固醇飲食建立長爪沙鼠模型中，辛伐他汀能顯著降低血漿總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和低密度膽固醇的濃度，說明其內(nèi)源性膽固醇的合成沒有被大量的外源性膽固醇所反饋抑制[41]。高飽和脂肪酸飲食可以通過增加脂蛋白的顆粒數(shù)量建立長爪沙鼠的高脂血癥模型，該實驗結(jié)果與其他動物相反[42]。長爪沙鼠對食物中脂肪酸的反應大都與人類相似，說明長爪沙鼠是一種研究脂質(zhì)代謝良好的實驗動物[39]。

2.5 神經(jīng)性疾病模型

長爪沙鼠群體中具有較高頻率的自發(fā)性癲癇，是研究自發(fā)性癲癇的難得模型動物。突變環(huán)境條件是誘導長爪沙鼠自發(fā)癲癇的重要因素，在長爪沙鼠6～10月齡是癲癇的發(fā)病率可達40%～80%，并持續(xù)到整個生存期[12]。日本國家實驗動物中心(NIBIO)已經(jīng)培育出抗癲癇(MGR)品系[16]。國內(nèi)學者也曾利用海人酸誘導，較大提高了長爪沙鼠的癲癇發(fā)病概率[43]。深入的研究顯示，在癲癇敏感的長爪沙鼠的小膠質(zhì)細胞中鈣離子接頭蛋白1免疫活性強于癲癇抗性長爪沙鼠，并且在海馬細胞內(nèi)慢激活遲鉀通道被下調(diào)[44-45]。近來，長爪沙鼠在聽神經(jīng)及海馬神經(jīng)的研究方面也有應用[46-47]。

2.6 腫瘤模型

沙鼠發(fā)生自發(fā)性腫瘤的概率約為8.4%～24%[48]，通常多見于兩年以上沙鼠。最為常發(fā)的腫瘤有腎上腺皮質(zhì)、子宮和皮膚腫瘤等[49-50]。其中長爪沙鼠是目前唯一的可以自發(fā)耳膽脂瘤非人類的動物[51]，用電耳蝸記錄技術，可有效而無損傷地記錄耳膽脂瘤的發(fā)生。Matsuoka和Suzuki(1995)研究158只長爪沙鼠(80雄78雌)后發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性腫瘤發(fā)生率高達38.6%，其中雄性為27.5%，雌性50%。在雄性沙鼠發(fā)現(xiàn)的22例腫瘤中，腹部皮下的皮脂腺癌又占81.8%，雌性的卵巢顆粒細胞瘤占到雌性腫瘤總數(shù)的79.4%，這兩種腫瘤在三年齡以上沙鼠腫瘤中占絕對多數(shù)，其他腫瘤發(fā)生率低于5%[52]。不僅如此，長爪沙鼠還可通過誘導產(chǎn)生前列腺癌、胃癌和皮膚B細胞淋巴瘤[28,53-54]。

長爪沙鼠還可以在鉛中毒、行為學、營養(yǎng)學、電生理和內(nèi)分泌、放射生物學和消化系統(tǒng)等方面也有廣泛的應用[54,55-59]。

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