葛紅星， 李 萍， 雷招寶

（1.豐城市人民醫(yī)院，江西 豐城 331100；2.豐城市中醫(yī)院， 江西 豐城 331100）

消痔靈注射液的不良反應與合理應用

葛紅星1， 李 萍2， 雷招寶1

（1.豐城市人民醫(yī)院，江西 豐城 331100；2.豐城市中醫(yī)院， 江西 豐城 331100）

目的 分析消痔靈注射液致不良反應 (ADRs) 病例報告， 為臨床安全用藥提供參考。 方法 檢索國內有關醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫， 下載本品致 ADRs病例報告， 進行病例分析。 結果 本品致 ADRs 84 例， 其中男性 40 例， 女性 34 例， 性別不詳10例。 主要為消化道反應， 其原因主要與醫(yī)務人員注射技術熟練程度不夠有關。 經對癥治療大部分患者恢復正常，1例患者死亡。結論 正確選擇患者和用藥指征、醫(yī)務人員具備規(guī)范而熟練的注射技術、加強用藥中觀察及用藥后的隨訪， 是保證避免或減少本品 ADRs的根本辦法。

消痔靈；中藥注射劑；不良反應；病例報告；合理用藥

消痔靈注射液為中藥清熱利濕劑，同時又是一種硬化劑， 于 1975 年由中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院的醫(yī)務人員根據(jù)祖國醫(yī)學 “酸可收斂， 澀可固脫” 的理論研制成功， 由中藥五倍子、 明礬 (硫酸鉀鋁)、 低分子右旋糖酐、 三氯叔丁醇、枸椽酸鈉、甘油、亞硫酸氫鈉等組成，具有收斂止血的功效，主要用于內痔出血、各期內痔、靜脈曲張性混合痔的治療。治病原理是利用藥物的收斂作用使局部出血性組織凝固壞死，繼而使周圍形成膠原纖維瘢痕化。臨床上根據(jù)此原理將本品擴大用于血管瘤、腱鞘囊腫、鼻息肉和肥厚性鼻炎、腋臭、腎囊腫、甲亢、肝臟及膀胱腫瘤、上消化道出血等疾病的治療取得較好療效［1-6］。 由于本品臨床應用領域的擴大與不規(guī)范的用藥致使其不良反應(ADRs) 報道日益增多， 本文對此進行分析， 供臨床安全用藥參考。

1 資料來源

1.1 檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫:《中國醫(yī)院數(shù)字圖書館》，檢索時間范圍 1979 年 1 月—2013 年 9 月；《萬方醫(yī)學網》(1989 年 1 月—2013 年9 月； 維普咨詢 《中文期刊數(shù)據(jù)庫》(1985 年 1 月—2013 年 9 月)。 以 “消痔靈”、 “致”、 “引起”、 “不良反應”、 “副作用” 等為檢索詞進行檢索。

1.2 納入與剔除標準 納入標準為原始病例報告， 患者性別、年齡、給藥途徑與劑量、不良反應發(fā)生時間與臨床表現(xiàn)等記錄比較齊全的病例報告。剔除標準為重復的病例報告，綜述性文獻，患者性別、年齡、給藥途徑和劑量、不良反應等記錄不全的病例報告。 最終獲得報告 34 篇 84 例。統(tǒng)計與分析這些報告，以探討本品致不良反應的特點、機理與危險因素，并提出安全用藥建議。

2 不良反應病例報告情況

2.1 變態(tài)反應

2.1.1 過敏性休克［7-11］5 例， 其中男 4 例， 女 1 例， 年齡 21 ～65 歲。 患者均因內痔給予本品與利多卡因混合液按四步法局部注射。4例在剛注射完畢后即刻即發(fā)生過敏性休克， 1 例注藥結束后 10 min 后發(fā)生。 1 例注射前利多卡因皮試陰性，1例無食物與藥物過敏史，3例過敏史不詳。主要臨床表現(xiàn)有胸悶、咳嗽、出大汗、畏寒、臉色蒼白、呼吸困難、 血壓下降 ( 其中 3 例血壓 0， 2 例降至 80/50 mmHg以下)、 神智模糊等， 有的伴有惡心、 嘔吐、 頭昏等。通過立即給氧，肌注腎上腺素、非那根或靜滴地塞米松等抗休克治療， 5 例患者均在 20 min ～12 h 內恢復正常。

2.1.2 過敏樣反應 1 例 38 歲女性患者因靜脈曲張型混合痔2年， 給予本品與利多卡因混合液 40 mL局部注射，當注入38 mL時， 患者突然頻繁干咳， 且逐漸加重， 雙耳及雙掌側面潮紅，自訴頭暈不適，立即停止注射。繼之上唇出現(xiàn)櫻桃紅樣隆起，遂改為平臥位，經抗過敏治療，上述癥狀很快緩解， 但 30 min 后全身出現(xiàn)風團樣皮疹和搔癢， 48 h 后上述癥狀全部消失［12］。 另有 3 例在注射本品與利多卡因混合液治療內痔的過程中發(fā)生昏厥、臉色蒼白、呼吸急促、脈搏弱、出汗，在吸氧等對癥治療后恢復正常［13］。

2.2 消化系統(tǒng)反應

2.2.1 急性肝壞死并死亡 1 例 53 歲男性因急性膽囊炎收入院。 患者于30 h前在某診所因痔核注射過本品， 用藥后即感心慌、 大汗， 繼之發(fā)熱， 體溫高達39℃。 經靜推50%葡萄糖后緩解， 但仍有惡心、 嘔吐。 查體:T 38.9 ℃，P 108 次/min， BP 12/8 kPa(1mmHg=0.133 3 kPa)； 腹部隆起，右上腹有壓痛、反跳痛，故以急性膽囊炎進開腹探查手術。手術摘除膽囊，后膽囊床出血不止，用明膠海綿壓迫縫合并加用止血劑關腹。術后患者血壓再次下降至9/ 6 kPa， 經 搶 救 血 壓 不 回 升， 腹 腔 引 流 出 血 性 滲 液1 500mL， 3P試驗陽性。 按 DIC搶救治療， 于術后 28 h 死亡。術后肝、膽組織病理報告急性肝死亡，急性膽囊炎［14］。

2.2.2 出血 42 例， 其中男性 19 例， 女性 16 例， 性別不詳 7 例， 年齡 15 ～63 歲。 患者均在注射本品結束后出血，出血量約 200 ～1 500mL， 2 例因大量出血出現(xiàn)休克。 出血以遲發(fā)性為主， 只有 1 例為速發(fā)性。 出血時間 8 h ～19 d，2例在第2次使用后才出血。出血征象:所有患者均在出血前有肛門墜脹、便意急迫或強烈等相關癥狀。出血后給予注射止血藥物、局部結扎或縫合出血處、補液及輸血等對癥治療， 42例患者全部痊愈。

2.2.3 直腸狹窄 7 例報道， 其中女 5 例， 男 2 例， 年齡35 ～65 歲。 所有患者給予本品后 5 日 ～2 月內出現(xiàn)直腸狹窄。表現(xiàn)為排便困難、大便形狀細窄、肛門墜脹或疼痛，有的伴有腹脹、陣發(fā)性腹痛等。肛門指檢發(fā)現(xiàn)肛門附近有一環(huán)形狹窄，僅能容一指通過。經直腸狹窄松解術及術后擴肛治療，患者均痊愈。

2.2.4 肛周膿腫 3 例男性患者 (2 例 36 歲， 1 例 42 歲)均在當?shù)厮饺嗽\所行本品內痔注射術， 術后分別于1～3 d內出現(xiàn)肛門疼痛，給予相關對癥治療未見好轉，并出現(xiàn)上述癥狀加重。局部穿刺抽出稠黃膿性分泌物，后到正規(guī)醫(yī)院復診，診斷為肛周膿腫。給予本品注射部位切開、局部沖洗、 充分引流， 術后抗感染等治療， 3 例均痊愈［15］。 1例49歲女患者因大便時肛門無痛性出血2年， 采用本品四步注射法， 術后第 10 天訴發(fā)熱 (體溫 38.8 ℃)， 肛門水腫， 未予特殊治療。 此后 20 d 內體溫始終波動在 39 ℃左右， 呈馳張熱， 有時達 40 ℃以上， 經抗生素治療效果不佳， 至第33天檢查肛門時見水腫部位比前增大、 色紅， 有明顯波動感，經穿刺抽到膿性分泌物，后經過對癥治療，91 d 后痊愈出院［16］。

2.2.5 肛門疼痛 11 例患者因內痔注射本品后出現(xiàn)肛門疼痛， 其中男 4 例， 女 7 例， 年齡 33 ～62 歲。 致肛門疼痛的原因為感染致痛5例，誤注齒狀線以下4例，深注肌層致痛 2 例［17］。

2.2.6 肛門狹窄 1 例 42 歲和 1 例 56 歲男性內痔患者，給予本品治療后20 d后出現(xiàn)排便困難， 排便時自覺肛門有阻擋感，指診肛門括約肌緊張，直腸下端肛管直腸環(huán)部似有一環(huán)狀硬索，與皮下組織黏連，診斷為內痔術后肛門狹窄。 行擴肛 處 理， 患者 于 15 d 后排 便 通 暢［18］。 張 德 輝等［19］也報告 1 例 60 歲男性患者注射本品后引起肛門狹窄。

2.2.7 其它消化道反應 本品還可引起麻痹性腸梗阻、 腸黏膜壞死、 直腸潰瘍、 直腸陰道瘺等不良反應［20-24］。

2.3 視網膜病變 有2 例報道。 1 例 56 歲男性因鼻息肉向右鼻腔內注射本品，在注射過程中即出現(xiàn)右眼視力驟降，立即停止注射，給予吸入亞硝酸異酯，并含服硝酸甘油片，右眼仍看不見。1 h后轉入上級醫(yī)院求治。診斷:右眼視網膜中央動脈栓塞，給予右球后注射妥拉蘇林及阿托品，并靜滴擴血管藥、能量合劑及維生素B族類藥等綜合治療，右眼視力仍無法恢復［25］。 1 例 42 歲男性患者患有過敏性鼻炎和過敏性哮喘10余年， 曾經歷4次鼻息肉摘除術， 因雙側鼻息肉復發(fā)注射本品2mL， 在注射過程中患者感覺右眼發(fā)脹， 眼冒金星， 迅即雙眼黑矇。 10 min 后眼科檢查發(fā)現(xiàn)雙眼視力無光感，雙側瞳孔散大，直接對光反應消失，雙側乳頭色蒼白，境界模糊，乳頭周圍視網膜灰白，可見2～3個小出血點。 初步診斷: 由血管痙攣或栓塞引起的急性缺血病變，急用速效救心丸與硝酸甘油舌下含服交替使用， 肌注地塞米松， 30 min 后患者雙眼出現(xiàn)光感， 繼之球后注射妥拉蘇林，靜滴擴血管藥與能量合劑，吸氧，雙眼視力好轉，但境界仍模糊，乳頭周圍視網膜仍呈灰色，加用甘露醇與尿激酶靜滴治療8 d后患者視力恢復正常，視網膜出血點已吸收［26］。

3 不良反應機制

3.1 致過敏反應的機理 從本品致過敏性休克的時間看，5 例患者均在用藥 30 min 內發(fā)生， 故屬于速發(fā)型過敏反應。且均是注射本品與利多卡因混合液以后發(fā)生，因此難以確定是本品還是利多卡因引起。我們認為可能與以下因素有關:①鞣酸為多羥基芳香酸，進入體內后可作為半抗原與血漿蛋白的氨基結合成大分子復合物，從而可引起過敏反應［27］； ②低分子右旋糖酐系高分子葡萄糖聚合物， 具有完全抗原性；另一方面食用糖在胃腸道由某些細菌將其合成右旋糖酐并被吸收而使機體產生抗右旋糖酐抗體，當此抗體與右旋糖酐結合時而產生變態(tài)反應［28］。 ③利多卡因在肝臟的分解產物單乙基甘氨酸和二甲基苯胺也可能引起過敏反應［29］。

3.2 致急性肝壞死的機理 此反應在臨床上非常罕見， 必須引起臨床醫(yī)師高度注意。這可能與藥物直接經痔靜脈叢入門靜脈系統(tǒng)， 在肝臟引起肝臟和膽囊壞死［30］。 楊全祖等［31］小鼠實驗證實， 任何劑量的本品都會引起肝臟壞死，其壞死程度跟劑量成正比。同時也不排除醫(yī)生錯誤的診斷，以膽囊炎進行手術治療，從而加重了肝的負擔，在急性肝壞死基礎上發(fā)生 DIC， 使病情惡化死亡［14］。 但確切的機理還有待進一步研究。

3.3 致出血的機理 本品致出血的不良反應報道最多。 尚綿秀等［32］報告本品致出血與患者年齡、 病程、 術式無明顯關系。其機理可能與下列因素有關:①注入本品后藥液過分集中， 未充分散開［33］； ②注射部位不當及過深； ③注藥前痔核有輕微炎癥，未經處理，導致注射后局部感染加重，內痔脫落時局部血管破裂而出血；④注射藥物濃度不恰當。濃度越高出血概率越大［34］； ⑤術后對患者注意事項交待不清，以致患者飲食上未注意而引起排便次數(shù)增多、腹壓增加或干硬糞便的直接擦傷；⑥與藥品保存條件有關。高溫條件下保存的本品注射后更容易發(fā)生手術部位出血，而冰箱低溫保存的本品注射后則可避免出血發(fā)生［35］。

3.4 致直腸肛門狹窄的機理 可能是注射本品后使痔黏膜下纖維化，、 纖維結締組織增生、 攣縮，形成不可逆轉的瘢痕性環(huán)狀狹窄［30］。

3.5 致疼痛的機理 可能與醫(yī)務人員注射時操作不熟練、注射部位不準確及注射劑量過大或濃度過高等有關［12］。

3.6 致視網膜病變的機理 可能與注射后藥物彌散進眼眶，因組織蛋白凝固收縮，間接造成對血管的壓迫，從而引起血管痙攣導致視神經的后睫狀動脈灌注壓過低所致［26］； 也可能與引起視網膜中央動脈栓塞， 造成視網膜廣泛缺血壞死有關［25］。

4 合理使用消痔靈注射液的幾點建議

4.1 選擇合適的用藥人群 用藥前應詳細詢問患者及家族過敏史，過敏體質患者用藥應慎重。

4.2 嚴格掌握用藥指征 臨床醫(yī)生使用本品前應明確診斷，詳細檢查內外痔是否合并感染及注射部位是否伴有其它基礎性疾病，對合并血吸蟲病、急性肛旁膿腫患者及內痔嵌頓發(fā)炎者禁用，或者在治愈基礎性疾病后再使用本品，切不可勉強使用，以免發(fā)生并發(fā)癥。

4.3 嚴格掌握用藥適應癥 本品說明書規(guī)定的適應癥主要用于內痔出血、各期內痔、靜脈曲張性混合痔，對于其它適應癥并未記載。雖然本品治療其它適宜疾病也有較好療效［2］， 而且報道越來越多， 但缺乏法律依據(jù)， 并且應用于適應癥以外的疾病中也出現(xiàn)不少的不良反應［36］。 提醒臨床醫(yī)生不要超適應癥用藥，否則發(fā)生不良反應或不良事件要負法律責任。

4.4 掌握規(guī)范的注射操作技術 規(guī)范的操作技術可以降低醫(yī)療風險。醫(yī)生在使用本品之前，除了應熟悉注射部位的解剖關系外，還要經過專業(yè)的技術培訓且獲得一定的經驗后方可進行注射操作。上述發(fā)生的不良反應中有3例患者是自行到私人診所治療后發(fā)生的，提醒患者一定到更專業(yè)的正規(guī)醫(yī)院進行治療。

4.5 加強用藥中觀察及用藥后隨訪 臨床醫(yī)生在注射過程中，應密切觀察患者的神志變化，并告知患者注藥結束后觀察 30 min 無任何不適后方可離開醫(yī)院， 一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)嚴重的反應就應立即采取有效的搶救措施。同時，應加強注藥治療后對患者的定期隨訪，囑患者進行自我觀察，如有不適應立即上醫(yī)院就診，查找原因后進行積極有效的治療，以保證患者用藥安全有效。

4.6 建議藥品生產企業(yè)修改完善本品使用說明書 本品自1975 年至今已在臨床使用 30 多年， 不良反應報道也不少，然而其使用說明書從未進行過修改?，F(xiàn)行的使用說明書中不良反應、注意事項及相互作用信息都過于簡單，無法為臨床安全用藥提供風險警戒作用。建議本品的生產企業(yè)修改完善說明書有關內容，補充安全用藥的信息，警示醫(yī)務人員，造福廣大患者。

5 結語

本品是目前臨床上為數(shù)不多的硬化劑之一，主要用于治療痔疾患。其不良反應以消化道為主，其中醫(yī)務人員注射技術熟練程度不夠是導致不良反應發(fā)生原因之一。因此，在正確選擇患者和用藥指征的前提下，臨床醫(yī)務人員具備規(guī)范而熟練的注射操作技術，同時加強用藥中觀察及用藥后的隨訪，無疑這是保證本品安全有效應用的根本辦法。

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:1001-1528(2014)02-0431-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.02.053

2013-01-12

葛紅星 (1975—)， 男， 主管藥師， 從事臨床藥學工作。 Tel:(0795)6600009