N6-甲基腺苷依賴的信使RNA穩(wěn)定性調(diào)節(jié)

N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)修飾是現(xiàn)今最常見的高等真核生物信使RNA(mRNA)內(nèi)部(非帽子結(jié)構(gòu))修飾，是在轉(zhuǎn)錄后由m6A甲基轉(zhuǎn)移酶(如MT-A70)在序列的G(m6A)C(70%)或A(m6A)C(30%)部位上加工形成的。這種修飾對于細(xì)胞的存活和發(fā)育是必不可少的，但其確切作用仍有待進(jìn)一步研究。最近，Wang等在哺乳類動(dòng)物細(xì)胞發(fā)現(xiàn)2個(gè)m6A脫甲基酶FTO和ALKBH5，突出顯示了m6A在基本生物學(xué)功能與疾病中的重要性——mRNA的甲基化是可逆的，從而能動(dòng)態(tài)操控mRNA的代謝。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，m6A能被YTH結(jié)構(gòu)域家族2(YTH domain family 2，YTHDF2)“閱讀器”(reader)蛋白選擇性識(shí)別，從而調(diào)節(jié)mRNA的降解。他們至今已經(jīng)鑒定了3 000多個(gè)YTHDF2的靶RNA，其中絕大多數(shù)是mRNA，但也有的是非編碼RNA，均含有一個(gè)保守的G(m6A)C核心模序。他們進(jìn)而研究了YTHDF2在RNA代謝中的作用，發(fā)現(xiàn)與YTHDF2的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致mRNA從翻譯池到mRNA降解位點(diǎn)(如處理小體)的定位。YTHDF2的羧基端結(jié)構(gòu)域選擇性地結(jié)合到含m6A的mRNA上，而氨基端結(jié)構(gòu)域主要負(fù)責(zé)將YTHDF2-mRNA復(fù)合物定位到細(xì)胞內(nèi)的RNA降解位點(diǎn)。該研究提示，mRNA的動(dòng)態(tài)m6A修飾能夠被結(jié)合蛋白選擇性識(shí)別，從而影響mRNA的翻譯狀態(tài)和壽命。

Nature，2014，505(7481):117-120(陳桂玲)