黃麗玉，安春麗

肺孢子菌(Pneumocystis)是一種呈世界性分布的機會致病性病原體。肺孢子菌可感染包括人體在內(nèi)的多種哺乳類動物。但是，不同宿主源的肺孢子菌具有明顯的宿主特異性。目前將感染人體的稱為耶氏肺孢子菌(Pneumocystisjiroveci,P.Jiroveci)[1]，由其所致肺炎稱為肺孢子菌肺炎(Pneumocystispneumonia，PCP)，或耶氏肺孢子菌肺炎(Pneumocystisjirovecipneumonia，PJP)。很久以來的觀點認為，PJP/PCP主要見于AIDS患者、接受激素及免疫抑制劑治療的惡性腫瘤、器官移植受者以及慢性腎病等各類先天或后天免疫機能受損者。然而，近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，PJP/PCP僅是顯現(xiàn)肺孢子菌感染后致病作用的一小部分，絕大多數(shù)宿主可有肺孢子菌寄殖并不出現(xiàn)急性肺炎的癥狀和體征，需要通過PCR等分子生物學方法才能檢測到肺孢子菌的DNA。業(yè)內(nèi)人士將這種狀態(tài)稱為肺孢子菌的定植(colonization)。肺孢子菌在人類定植的現(xiàn)象比較普遍，在非PCP/PJP患者的肺組織、支氣管肺泡灌洗液(BALF)、咳痰、導痰、口腔沖洗液、鼻部分泌物等標本中都可以檢測到肺孢子菌的DNA。已有研究報道，肺孢子菌的定植與多種肺部疾病的發(fā)生密切相關(guān)[2]。因此提高對肺孢子菌定植的認識，對于預(yù)防PCP/PJP的發(fā)生，控制其他肺部疾病的發(fā)展可能具有重要意義。本文綜述了肺孢子菌的傳播與定植及其與肺疾病相關(guān)性的研究進展。

1 PCP/PJP的發(fā)生與傳播

通常認為PCP/PJP發(fā)病是潛伏感染的激活。即，在兒童時期受到感染后菌體長期潛伏在宿主體內(nèi)，當機體免疫力下降時菌體大量繁殖而發(fā)病。但是，新近的研究否定了這一觀點。一些動物實驗和臨床觀察資料表明，原發(fā)性感染也可發(fā)生，如動物實驗沒有復制出潛伏感染模型，發(fā)生PCP/PJP的嚴重聯(lián)合免疫缺陷鼠(severe combined immune deficiency mice，SCID)在免疫重建后能完全清除菌體，在反復免疫抑制后也不會再次發(fā)病[3]?；颊咴俅伟l(fā)病或帶菌時菌體基因型發(fā)生轉(zhuǎn)換[4]，與發(fā)病時的居住地相關(guān)而與出生地無關(guān)[5]。因此，肺孢子菌感染主要來源可能是現(xiàn)癥患者或P.jiroveci定植者。如果P.jiroveci定植人群存在患PCP/PJP的風險，就應(yīng)該建議采取預(yù)防措施。最近Gutiérrez等人[6]的一項研究中，一位存在P.jiroveci定植的HIV感染者在50周隨訪中免疫功能進一步抑制發(fā)展為PCP/PJP。但是至今尚無足夠的研究證據(jù)表明P.jiroveci的定植可以直接導致PCP/PJP的發(fā)生。

即便P.jiroveci定植的人自身不發(fā)展為PCP/PJP，但可以將肺孢子菌傳播給其他人。動物模型已經(jīng)證明：與有肺孢子菌定植的動物接觸，將導致健康的動物肺孢子菌的定植，免疫功能低下的動物產(chǎn)生一些疾病。一些研究已經(jīng)表明免疫功能正常的小鼠在與伴發(fā)PCP的SCID鼠混在一起飼養(yǎng)時，將會產(chǎn)生肺孢子菌的定植[7]。免疫功能正常有P.jiroveci定植的小鼠與SCID鼠混在一起飼養(yǎng)時，SCID鼠將感染并發(fā)病[8]。有兩個研究已經(jīng)證實了接觸PJP/PCP患者衛(wèi)生保健工作員具有高P.jiroveci定植率。Vargas[9]等對鼻咽拭子樣本進行DNA擴增發(fā)現(xiàn)，與一位患PJP/PCP兒童接觸的免疫功能正常醫(yī)務(wù)人員11個樣本中4個有P.jiroveci定植，而控制組中30個未接觸患者的醫(yī)務(wù)人員樣本中未檢測到P.jiroveci。Matos[10]等研究中與PJP/PCP患者接觸的醫(yī)務(wù)人員比起對照組更易檢測到肺孢子菌。故可以推測該病原體主要經(jīng)空氣通過呼吸道傳播。如果人際之間的呼吸道傳播是一個重要的傳播機制，這將直接影響對病人的治療。在大多數(shù)醫(yī)院，PCP/PJP患者并不采取呼吸隔離，這就可能提高其他免疫抑制患者或衛(wèi)生保健工作者P.jiroveci定植的風險。

兒童似乎比成人有更高的P.jiroveci定植率。P.jiroveci在健康嬰兒中很常見，免疫功能正常的兒童體內(nèi)肺孢子菌抗體的陽性率很高，說明很多兒童在出生后不久就接觸過該微生物。通過對西班牙某社區(qū)233名健康兒童進行血清免疫印跡分析研究顯示6～13歲健康兒童中血清肺孢子菌抗體陽性率為73%，并且隨年齡增加而增加，6歲時為52%，10歲時為66%，13歲時為80%[11]。另一項針對免疫功能正常的20個月齡大嬰兒調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其中85%可檢出肺孢子菌抗體[12]。認為有肺孢子菌定植的兒童可能是重要的傳染源，在PCP/PJP的流行中起重要作用。

2 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)

COPD 是慢性支氣管炎、肺氣腫導致氣流受阻為特征的一類疾病，患病人數(shù)多，病死率高。吸煙是COPD重要發(fā)病因素，呼吸道感染可能作為輔助因素通過炎癥反應(yīng)加劇氣道阻塞[13]。

COPD患者中P.jiroveci的定植較為普遍。Calderon等人通過巢氏PCR發(fā)現(xiàn)在慢性支氣管疾病的受試者中，有41%～100%P.jiroveci檢測陽性[14-15]。目前還不能確定COPD與P.jiroveci定植的因果關(guān)系。COPD患者中P.jiroveci的高定植率可能是繼發(fā)于肺部結(jié)構(gòu)性損傷、一定的吸煙史或者使用糖皮質(zhì)激素的免疫抑制狀態(tài)，但是一系列的動物和人類的研究表明肺孢子菌定植可能會導致COPD的發(fā)生發(fā)展。

排除吸煙史和糖皮質(zhì)激素使用的干擾，Morris等[16]通過巢氏PCR檢測發(fā)現(xiàn)，重度COPD[對慢性阻塞性肺疾病的全球性倡儀(Global Health Initiative on Obstructive Lung Disease，GOLD)Ⅳ期]P.jiroveci的定植率為36.7%，正常肺功能或者輕度COPD(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)定植率為5.3%，對照組與GOLDⅣ期嚴重程度相當肺移植患者的定植率為9.1%。這表明了P.jiroveci的定植是影響COPD嚴重程度的因素。肺孢子菌引起的肺部炎癥反應(yīng)與COPD發(fā)病機制類似，會造成氣道和肺部實質(zhì)細胞的損傷[17]。P.jiroveci的定植會激發(fā)氣道、肺實質(zhì)的慢性炎癥，在肺的不同部位T淋巴細胞(尤其是CD8+T細胞)和中性粒細胞增加。激活的炎癥細胞釋放多種介質(zhì)，包括白細胞介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和其他介質(zhì)[18]。這些介質(zhì)能破壞肺的結(jié)構(gòu)和(或)促進中性粒細胞炎癥反應(yīng)。CD8+T細胞、中性粒細胞、1L-8、TNF-α的數(shù)目與COPD氣道受阻的嚴重程度呈正相關(guān)。Calderon等人[19]發(fā)現(xiàn)P.jiroveci的定植與全身性炎癥反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。肺部炎性細胞激發(fā)了炎癥介質(zhì)，通過肺循環(huán)和體循環(huán)，循環(huán)全身，炎癥反應(yīng)不斷擴大，產(chǎn)生了全身性炎癥反應(yīng)。Dahl等[20]以纖維蛋白原作為標志物證明了全身性炎癥反應(yīng)會導致COPD患者肺功能的降低。除炎癥外，P.jiroveci的定植引起的肺部蛋白酶和抗蛋白酶失衡在COPD發(fā)病中也起重要作用。Morris等[21]的研究表明P.jiroveci的定植使肺基質(zhì)金屬蛋白酶12水平增加，提高了氣道阻塞的風險。

雖然人類的許多研究可以表明肺孢子菌在COPD中的作用，但這些研究仍然很難證明因果關(guān)系。但是有些動物模型的研究已經(jīng)明確了肺孢子菌在COPD發(fā)展中的作用。一個非免疫功能抑制的模型表明，與僅接觸于香煙煙霧或者肺孢子菌相比，同時接觸香煙煙霧和肺孢子菌能夠增加生理性和解剖性肺氣腫[22]。在另一項非靈長類感染SHIV的動物模型發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，有肺孢子菌定植的動物出現(xiàn)了氣道阻塞和肺腔的擴大[23]。

除COPD外，有些研究也表明了肺孢子菌的定植可能加劇囊性纖維病、間質(zhì)性肺病、肺癌等慢性肺部疾病的惡化[24]。

3 囊性纖維化(cysticfibrosis, CF)

CF是由于位于第7對染色體CF基因突變引起的常染色體隱性遺傳病，本病主要發(fā)生在白種人，是一種侵犯多臟器的遺傳性疾病，以呼吸系統(tǒng)損害最為突出。發(fā)病早期出現(xiàn)支氣管腺體肥大，杯狀細胞變性，以后支氣管粘液腺分泌出粘稠分泌物，使粘膜上皮纖毛活動受到抑制，粘液引流不暢，阻塞了氣道，為細菌提供了一個理想的繁殖場所，尤其是綠膿假單胞菌感染后會加劇呼吸道的炎癥。同時Antunes等人的研究表明，煙曲霉菌在CF患者上呼吸道定植，會造成反復的免疫刺激，導致變應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)，這種情況下肺功能會進展性的惡化[25]。一些歐洲地區(qū)CF患者也可以檢測到P.jiroveci的定植，法國、德國、西班牙的定植率分別為1.3%、7.4%、21.6%[26-28]。所以我們可以推想，與煙曲霉菌相似，肺孢子菌定植的反復免疫刺激逐漸導致了肺功能的進展性惡化。另一方面，Hogan[29]和Peleg[30]等報道真菌和細菌的相互作用(協(xié)同作用或者拮抗作用)影響了感染性疾病的病理生理學狀態(tài)。CF患者中定植的肺孢子菌和致病性細菌之間的相互作用對于CF病理變化的影響有待于進一步的研究。

4 間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease, ILD)

ILD是以彌漫性肺實質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為病理基本病變。其病因很復雜而不確切。研究發(fā)現(xiàn)ILD患者比非ILD患者有更高的P.jiroveci定植率。Vudal等的一系列研究表明，ILD患者中33.8%有P.jiroveci定植。與HIV感染者情況相似的是，吸煙者更易有P.jiroveci的定植[31]。Du Bois等人[32]的研究表明由肺孢子菌引起的肺部炎癥和肺泡損傷引起的獲得性免疫反應(yīng)對于ILD的發(fā)生和進一步的纖維化有一定的影響。同時Martin-Juan的研究結(jié)果顯示有P.jiroveci定植的ILD患者有顯著的白細胞和嗜中性粒細胞水平的上升，BAL液中CD4+T/CD8+T細胞計數(shù)的下降。雖然沒有達到統(tǒng)計學意義，但是這些現(xiàn)象表明肺孢子菌的定植可能加劇了間質(zhì)纖維化[24]。

5 肺癌(lung cancer)

肺癌是肺部最常見的惡性腫瘤。Daly等的研究發(fā)現(xiàn)，小細胞肺癌的患者100%有P.jiroveci定植。相比之下，非小細胞肺癌患者定植率只有20%[33]。最近Mori等的研究發(fā)現(xiàn)，29%的肺癌患者(主要是非小細胞肺癌)有P.jiroveci定植[34]。 但是，P.jiroveci定植與肺小細胞癌的發(fā)生具體有何關(guān)聯(lián)還不清楚。國內(nèi)一項研究通過采集未經(jīng)放、化療肺癌患者的肺癌旁組織標本，發(fā)現(xiàn)其癌旁組織P.jiroveci的定植率為16%。所以當這些肺癌患者接受手術(shù)或者接受放化療造成機體免疫功能低下時，定植于體內(nèi)的P.jiroveci就可能發(fā)展為PCP/PJP。同時，這類體內(nèi)攜帶P.jiroveci的患者存在著傳播的潛在風險。為此提示臨床醫(yī)生在對這類患者進行放、化療時，應(yīng)注意PCP/PJP的檢測與預(yù)防[35]。

6 嬰兒猝死綜合癥(sudden infant death syndrome, SIDS)

SIDS系指外表似乎完全健康的嬰兒突然意外死亡，是2周～1歲之間最常見的死亡原因，占該年齡組死亡率的30%。如上文所述，P.jiroveci在健康嬰兒中很常見，呼吸道感染的兒童也常常伴有P.jiroveci的定植。Vargas等[12]在對有輕微呼吸道癥狀的嬰幼兒鼻咽分泌物的研究中查出其中32%有P.jiroveci定植。Nevez等[36]對患有細支氣管炎免疫功能正常的嬰幼兒的研究顯示，P.jiroveci的定植率為24%。

有研究發(fā)現(xiàn)，有P.jiroveci定植的免疫功能正常的兒童易伴發(fā)急性呼吸系統(tǒng)綜合征(Severe Acute Respiratory Syndrome, SIDS)或慢性肺部疾病[37-38]。1999年，Vargas等[39]首次提出P.jiroveci定植會降低肺泡表面物質(zhì)進而促使嬰幼兒發(fā)生SIDS。在他們對134例來自智利、27例來自牛津SIDS嬰幼兒的尸檢研究中，35.1%肺樣本有P.jiroveci定植，而死于其他原因的對照組中，P.jiroveci的檢出率為2.9%。Morgan等[40]對79例死于SIDS嬰幼兒尸檢，通過GMS染色發(fā)現(xiàn)14%肺樣本有P.jiroveci定植。盡管這個研究表明死于SIDS的嬰幼兒有較高的P.jiroveci定植率，但兩者之間具體關(guān)系還未被證實。近期，Vargas等[41]研究結(jié)果顯示，不管是死于SIDS或者其他疾病，P.jiroveci定植率無顯著差異。表明P.jiroveci定植并不一定與SIDS的發(fā)生直接相關(guān)。

綜上，目前P.jiroveci定植相當普遍，包括兒童、HIV感染者，免疫功能正常人群、免疫功能抑制人群以及有慢性肺部疾病的病人。某些風險因素如：吸煙、地理位置都能影響P.jiroveci的定植。SIDS、COPD等一些疾病可能與P.jiroveci定植有關(guān)。P.jiroveci的定植可能促進了肺部炎癥反應(yīng)，在肺部疾病的發(fā)展起到了一定作用。但是P.jiroveci的真正的臨床意義還不明了。關(guān)于P.jiroveci的流行病學，P.jiroveci定植在PCP/PJP的發(fā)生與傳播中的作用，以及P.jiroveci在肺部疾病發(fā)生與發(fā)展的作用等有待于進一步的研究。

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