劉 敏 董麗華 宋宇哲 劉百龍

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院放療科，吉林 長春 130021)

肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌包括很多種病理類型，其生物學(xué)行為各異〔1〕。1991年，Travis等〔2〕首次提出肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)的概念，把它作為一種獨(dú)立的肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，明確區(qū)分于典型和非典型類癌和小細(xì)胞肺癌(SCLC)。其具有以下特點(diǎn)：細(xì)胞大小至少是SCLC細(xì)胞的3倍，細(xì)胞聚集成柵欄或玫瑰結(jié)狀，有絲分裂率高，染色質(zhì)顆粒形態(tài)多變〔1,3〕。1999年，世界衛(wèi)生組織對肺癌進(jìn)行了組織學(xué)分類，在大細(xì)胞癌變異型下劃分了LCNEC、基底細(xì)胞大細(xì)胞癌、淋巴上皮樣大細(xì)胞癌、透明細(xì)胞大細(xì)胞癌、伴有橫紋肌樣表型的大細(xì)胞癌〔4〕。

1 流行病學(xué)

LCNEC的實(shí)際發(fā)病率很低。在術(shù)后切除的肺癌中其發(fā)病率約在2.1%～3.5%之間，而在未手術(shù)治療的肺癌中其發(fā)病率不明，鑒于其高侵襲性發(fā)病率可能會更高〔1〕。Shin等〔5〕報(bào)道的5例LCNEC中，病人的中位年齡是60歲(51～70歲)，均為男性吸煙者。Kishi等〔6〕研究了2002年6月至2004年7月9例進(jìn)展期LCNEC患者，男7例，女2例，平均年齡61歲，78%有過吸煙史。

2 分子生物學(xué)

Takeuchi等〔7〕研究表明LCNEC和SCLC在3p14.2 和22q13.3的雜合性缺失不同，SCLC兩者均丟失比率達(dá)63.6%，遠(yuǎn)高于LCNEC(15.4%)。3p14.2 和22q13.3的雜合子丟失分析有助于SCLC和LCNEC的鑒別診斷。Hiroshima等〔8〕研究表明5q等位缺失和p16基因異常也能把LCNEC同SCLC區(qū)分開。

3 臨床表現(xiàn)

LCNEC多位于外周，因此引起咳嗽、咯血、阻塞性肺炎等癥狀相對較少〔1〕。LCNEC可以引起副癌綜合征。Lin等〔9〕報(bào)道了1例LCNEC異位ACTH綜合征。蘭伯特-伊頓綜合征(LES)〔10〕是一種電壓門控性鈣通道抗體的阻斷效應(yīng)引起的免疫介導(dǎo)的突觸前神經(jīng)肌肉接頭障礙。SCLC是最常見的病因。Grommes等〔10〕報(bào)道了1例罕見的由LCNEC引起的LES綜合征。目前已有文獻(xiàn)報(bào)道肺LCNEC可轉(zhuǎn)移至馬尾、扁桃體〔11,12〕。

4 影像學(xué)特點(diǎn)

Akata等〔13〕分析了LCNEC的影像學(xué)特點(diǎn)，指出LCNEC在CT上一般是外周分布，擴(kuò)張生長，邊緣不規(guī)則的肺部腫塊，伴或不伴有鈣化，沒有大量的淋巴結(jié)腫大。從CT上不能把LCNEC同分化差的腺癌或非典型類癌區(qū)分。Ivoda等〔14〕回顧性分析了5例經(jīng)病理證實(shí)的LCNEC，影像學(xué)顯示5例患者病灶均位于外周，沒有肺炎及遠(yuǎn)端肺不張，大小2～5 cm，內(nèi)部無壞死及鈣化。5例病變均位于外周，伴或不伴有區(qū)域淋巴結(jié)腫大，這同非典型類癌相似。

5 診 斷

神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記：嗜鉻粒蛋白、突觸素、神經(jīng)元特異性烯醇化酶和CD56免疫組化染色對于診斷意義重大。對于較難病例，可以在電鏡下確定神經(jīng)內(nèi)分泌分化的證據(jù)〔1〕。Jimenez-Heffernan等〔15〕根據(jù)11例LCNEC細(xì)針抽吸活檢細(xì)胞學(xué)結(jié)果，認(rèn)為在很多病例LCNEC的細(xì)胞學(xué)是特異和可辨別的。然而，僅根據(jù)細(xì)針抽吸活檢細(xì)胞學(xué)結(jié)果，難以做出診斷，免疫細(xì)胞化學(xué)起決定性診斷作用。

6 治 療

自1991年報(bào)道首例LCNEC以來，很多學(xué)者都指出LCNEC侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差。盡管LCNEC是大細(xì)胞癌的一個(gè)亞型，但其生物學(xué)行為更類似SCLC。正由于其預(yù)后差，單純手術(shù)是不夠的，多學(xué)科治療(包括輔助化療)有望提高LCNEC病人的預(yù)后〔15〕。

6.1手術(shù) Cagirici等〔16〕報(bào)道1997年2月至2005年3月，術(shù)前診斷為非SCLC的患者中，有8例經(jīng)回顧性分析術(shù)后診斷為LCNEC。4例行肺葉切除術(shù)，2例行肺切除術(shù)，2例行局限切除。1例接受了新輔助化療，7例接受了輔助化療、放療或放化療。隨訪期：19.7±12.5(3～39)個(gè)月，無病期：19±12.9(3～39)個(gè)月。2例患者術(shù)后14、16個(gè)月死于復(fù)發(fā)，而6例無病生存。LCNEC是侵襲性腫瘤，預(yù)后差，但早期患者手術(shù)后預(yù)后好一些。Kouchi等〔17〕報(bào)道1例65歲左肺LCNEC男性患者經(jīng)左上肺葉切除和縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)后22個(gè)月沒有腫瘤復(fù)發(fā)，病理分期為IB (pT2N0M0)。Battafarano等〔18〕人認(rèn)為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者即使是I期手術(shù)切除后生存也比大細(xì)胞癌要差得多。

6.2分子靶向治療 研究表明酪氨酸激酶癌蛋白c-kit和抗凋亡分子bcl-2在幾種惡性腫瘤是過度表達(dá)的，包括SCLC和LCNEC。LaPoint等〔19〕研究中的所有7例SCLC(100%) c-kit和 bcl-2均為陽性。在14例LCNEC中，7例(50%)c-kit染色陽性，9例bcl-2 (64%)陽性。所有高分級神經(jīng)內(nèi)分泌癌(SCLC和LCNEC)c-kit和 bcl-2共表達(dá)。相反，所有的典型和非典型類癌c-kit均為陰性，16例典型類癌中只有1例(6.3%)、6例非典型類癌中只有1例(16.7%) bcl-2染色陽性。結(jié)果表明從類癌到LCNEC到SCLC c-kit和 bcl-2表達(dá)和共表達(dá)頻率的增加。將來肺高分級神經(jīng)內(nèi)分泌癌c-kit和 bcl-2兩種分子的靶向治療也許在病人的處理上是有益的。Rossi等〔20〕也認(rèn)為由于LCNEC強(qiáng)表達(dá)酪氨酸激酶受體，酪氨酸激酶受體將是很有吸引力的治療靶點(diǎn)。

6.3化療 意大利Rossi等〔20〕研究表明LCNEC組織學(xué)提示其預(yù)后差：Ⅰ期病人的中位生存期也僅為17個(gè)月，5年生存率約為33%。單因素多因素分析表明，以小細(xì)胞肺癌為基礎(chǔ)的化療(EP)是影響生存期的最重要因素，在輔助化療還是轉(zhuǎn)移病例的化療均是如此。LCNEC侵襲性強(qiáng)，即使是可手術(shù)切除的I期病人也需要多種治療，其對EP方案輔助化療敏感。Kishi等〔6〕研究了2002年6月至2004年7月9例進(jìn)展期LCNEC患者， ⅢA 1例，ⅢB 1例，Ⅳ3例，4例為手術(shù)后復(fù)發(fā)。7例給予單純化療，1例給予化療和腦部放療，1例給予術(shù)后放療。7例給予卡鉑為基礎(chǔ)的單純化療患者中，5例PR,反應(yīng)率71.4%。其對卡鉑為基礎(chǔ)的化療反應(yīng)率同小細(xì)胞肺癌相似。Yamazaki等〔21〕研究了20例LCNEC，發(fā)現(xiàn)其對于順鉑為基礎(chǔ)的化療方案的反應(yīng)率與小細(xì)胞肺癌相似。Ryuge等〔22〕報(bào)道了1例腦轉(zhuǎn)移的LCNEC，全顱放療后給予氨柔比星和伊立替康化療，2年無復(fù)發(fā)。

6.4綜合治療有提高療效的可能 Osaka等〔23〕對1例38歲的LCNEC女性進(jìn)行了綜合治療，術(shù)前支氣管鏡細(xì)胞學(xué)檢查懷疑是右肺LCNEC，行右上肺葉切除和縱隔淋巴結(jié)清掃，術(shù)后病理：ⅢB(T2N2M0) LCNEC。術(shù)后4 w時(shí)，行1個(gè)周期化療(CDDP + VP-16 + VDS)，1個(gè)周期同步放化(胸部放療40 Gy,CDDP + 5-FU)。術(shù)后7個(gè)月無腫瘤復(fù)發(fā)。Ohara等〔24〕報(bào)道了1例肺LCNEC經(jīng)多學(xué)科治療長期生存。該病人為腫塊較大的LCNEC，經(jīng)手術(shù)和術(shù)后化療，其無病生存率達(dá)11年。

LCNEC的預(yù)后差，Kozuki等〔25〕認(rèn)為改善預(yù)后，對于可手術(shù)切除的病人必須評價(jià)輔助或新輔助化療的有效性。同SCLC相似的全身治療及多學(xué)科治療策略值得考慮。

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