牛倩倩 崔亞利

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150081)

甲狀腺癌(DTC)是內分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，按病理類型可分為乳頭狀癌(PTC，占70%～75%)、濾泡狀癌(FTC，占15%～20%)未分化癌(ATC，占3%～5%)、髓樣癌(MTC，占1%～3%)〔1〕。近幾十年來，DTC成為了發(fā)病率最快的實體腫瘤〔2〕。DTC采取手術治療+131I治療+促甲狀腺激素(TSH)治療是國際公認的治療三部曲,其預后效果較好，存活率高。131I是治療DTC最特異、最有效的放射性藥物，可以被甲狀腺組織高選擇性的吸收，療效確切。131I核素治療的基礎是癌灶或轉移灶具有攝碘能力，因此對于失分化及ATC患者而言，因腫瘤攝碘能力明顯降低或喪失而不適應傳統(tǒng)治療模式，常導致令人遺憾的后果〔3〕。目前，失分化及ATC已躋身于最致命的人類惡性腫瘤之列，如何減少失分化的發(fā)生，使其再分化成為臨床迫切需要攻克的難題。本文通過分析DTC的相關機制及治療，并根據先期實驗對槲皮素的了解，擬尋找一種新的安全有效的靶向藥物，以期達到提高DTC內放療的療效，減少失分化的發(fā)生，且達到對失分化及未分化的DTC行再分化治療的目的。

1 甲狀腺癌的相關研究進展

1.1甲狀腺癌的具體病因尚不明確，但根據多年的研究及流行病學調查發(fā)現(xiàn)其與年齡及性別、是否暴露于電離輻射、接觸電離輻射的年齡、既往甲狀腺疾病史、膳食碘的攝入量的作用、激素作用及家族遺傳因素等因素〔4〕相關聯(lián)。

1.2隨著分子生物學技術的不斷進步，研究發(fā)現(xiàn)DTC的發(fā)生、演化是多因素參與、多基因異常的疾病，是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結果。BRAF，RAS,TP53,PIK3CA，WNT通路基因，端粒轉移酶等〔5〕基因在失分化及未分化DTC中突變率很高，其中BRAF在ATC突變率達到45%，可以作為DTC的腫瘤標志物。此外，許多學者研究發(fā)現(xiàn)，DTC的分化與甲狀腺特異性轉錄因子，鈉/碘轉運體(NIS)，血管內皮生長因子(VEGF)及表皮生長因子(EGFR)等〔6〕的調控息息相關。

1.3失分化及ATC的治療131I治療術后DTC患者時，病灶早期攝取131I良好，經幾次治療后，131I 全身掃描(WBS)。發(fā)現(xiàn)病灶不聚碘,而其他多項輔助檢查明確病灶存在，即DTC的失分化現(xiàn)象；失分化使得131I的治療無效，腫瘤惡性程度和侵襲能力增高?，F(xiàn)今，對于失分化及ATC的治療主要包括基因治療〔7〕及誘導再分化治療。

再分化治療是一種以恢復分化標志物NIS的表達并減少去分化標志物CD97的水平為目的，抑制腫瘤的生長并且恢復在ATC等甲狀腺特異性的一種治療方法〔8〕。當前，再分化治療主要有以下幾種方法：(1)維甲酸(RA)：是維生素A的生物活性代謝產物，對多種惡性腫瘤有抑制細胞增生和誘導細胞分化及凋亡的作用。Simon等〔9〕證實了RA可抑制DTC細胞株的生長，促進其分化，使失分化標志CD97的表達降低，甲狀腺攝碘增加。(2) NIS基因轉移治療：NIS基因轉移治療〔10〕的分子基礎是將NIS基因轉入腫瘤細胞內以提高其攝取碘的能力,達到應用放射性碘治療未分化和失分化DTC的目的。(3)TSH受體(TSHR)基因轉染:TSH通過與甲狀腺細胞表面的TSHR特異性結合，激活信號轉導系統(tǒng)，上調與攝碘及甲狀腺素合成和代謝有關的基因(NIS,TPO,Tg等)表達〔11〕。因此，TSHR的表達下降或喪失間接影響細胞的攝碘功能。(4)其他:研究〔12〕證實，抗VEGF治療，抑制BRAF基因突變間接提高碘攝取率等方法均能影響細胞攝碘能力。

盡管治療手段繁多，但多數研究仍在探索階段，療效欠佳。因此盡快找到一種安全有效的藥物對于失分化及ATC患者迫在眉睫。

2 槲皮素相關研究

槲皮素(QU；3,3,4′,5,7-5羥基黃酮)是自然界存在的天然黃酮類物質之一,與其衍生物具有多種生物學活性。QU廣泛存在于自然界各種植物的花、葉及果實中。具有明顯的抗氧化、抗輻射、清除氧自由基、改善毛細血管微循環(huán)、抗炎及抗血小板聚集等廣泛的生物活性和藥理作用〔13〕。近年來已經發(fā)現(xiàn)QU不僅對多種致癌物、促癌物和致突劑有拮抗作用,而且對多種惡性腫瘤細胞有生長抑制作用〔14〕。

2.1QU抗腫瘤作用機制 美國加州大學教授Leighton稱:QU是已知最強的抗癌劑之一,隨著分子機制研究的深入，人們對QU的抗腫瘤機制認識也日漸深刻，其作用機制主要包括上調抑癌基因的表達，抑制VEGF的表達，抑制阻遏熱休克蛋白(HSP70)的表達，影響細胞周期的進程，誘導凋亡，逆轉腫瘤細胞多耐藥性等〔15〕。

2.2QU誘導再分化作用 誘導再分化是指在體內外分化誘導劑作用下，使失分化惡性腫瘤細胞重新向正常細胞方向分化、逆轉，成為具有正常功能細胞的一種治療方法。目前可提供的再分化劑包括RA，組蛋白去乙?；?HDAC抑制劑)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)激動劑等。但它們在去分化癌癥和患者的耐受性效用不穩(wěn)定〔16〕。因此，需要更有效和更好耐受性的再分化劑。研究顯示，多酚植物化學物質(PPs)(QU、白藜蘆醇等)能抑制體內和體外癌癥啟動、發(fā)生和發(fā)展，可以誘導特定類型癌癥的再分化。據報道〔17〕多酚植物化學物質可以誘導F9胚胎瘤細胞分化模型抗增殖和再分化甲狀腺癌細胞的能力。在分化的過程中，由于NIS基因甲基化，導致NIS表達缺失〔18〕。Fang 等〔19〕指出，白藜蘆醇扭轉RA受體β(RARβ)啟動子甲基化，并在前列腺癌和食道癌中RARβ增加 。此外，多酚植物化學物質白藜蘆醇已被報道提高了PPARγ的轉錄，從而能誘導DTC再分化〔20〕。這些發(fā)現(xiàn)表明，QU等可有效用于失分化及ATC再分化治療。

2.3QU的放療增敏作用 放療增敏劑可以提高放射線對腫瘤細胞的殺傷率，增強放療效果，減輕放療不良反應。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在腫瘤治療中，用正常組織可耐受的劑量進行單純照射治療，腫瘤的治愈率只能達到40%左右，如果合并使用增敏藥物，治愈率可達90%。方武等〔21〕研究QU對PC-3細胞的毒性呈劑量依賴性，放射增敏作用明顯，隨藥物作用時間延長增強。其機制可能與抑制survivin 蛋白表達有關。李明等〔22〕研究通過應用QU，既可誘導腫瘤細胞凋亡產生治療作用，又可打破熱耐受，起到放、化療增敏作用。本課題組的先期研究〔23〕表明，QU既有殺死腫瘤細胞作用又可以提高外放療療效。

3 應用131I標記QU治療分化型DTC及ATC的可行性

早在1946年，131I首次被應用于DTC的治療，使轉移灶消失，成為了臨床核醫(yī)學的一個里程碑。我科從1978年開始行131I DTC治療工作，治療了近5 000例病人，經過多年的學習與臨床實踐，使131I治療DTC越來越規(guī)范化、科學化、標準化。然而治療過程中的失分化現(xiàn)象卻令人束手無策，因此應積極尋找到一種新的治療藥物。

基于以上相關理論，單純的131I治療失分化及ATC無甚療效，而QU亦可被甲狀腺特異性的攝取，因此擬用131I標記QU治療失分化及ATC。131I是目前為止臨床上應用最廣泛的放射性核素，半衰期8.1 d，放射能量0.6 KeV，治療半徑0.4 mm，有可供探測的γ射線，價格便宜，易獲得；同時，碘離子有著活躍的化學活性，易牢固地結合于抗體并且不破壞抗體的免疫活性，標記容易，設備簡單，不易形成膠體。研究〔24〕表明，QU在有效濃度范圍對細胞安全無毒〔24〕；且用125I標記QU的試驗〔25〕證實放射結合物結合率高，方法可靠，125I-QU(125I-Q)利用有氧參加的生物反應可以很快地進入細胞核中，插入到DNA結構中，但是125I-Q對DNA的損傷比任何一種藥物單用都要大。鑒于以上結論，且125I與131I為同族元素，我們相信，用131I標記QU是可行的。

4 結 論

目前，在放射性核素研究中，對放射增敏的研究較少，可能制約了DTC治療效果，導致了DTC的發(fā)生，提出用131I標記QU，利用其協(xié)同作用對內照射起到放療增敏作用，從而提高療效，避免DTC失分化的發(fā)生并且對失分化和ATC進行再分化治療，可能成為治療難治性DTC的另一條有效措施，為甲狀腺癌治療提供一個新的突破點。

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