高萬(wàn)芳

（榆林學(xué)院能源工程學(xué)院，陜西 榆林 719000）

尼古丁成癮的神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展

高萬(wàn)芳

（榆林學(xué)院能源工程學(xué)院，陜西 榆林 719000）

尼古丁是煙草成癮的主要物質(zhì)，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)包括功能磁共振成像（function Magnetic Resonance Image，fMRI）正電子發(fā)射體層成像（Positron Emission Tomography，PET）、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像（Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT）等技術(shù)在尼古丁成癮研究中得以廣泛應(yīng)用。通過(guò)尼古丁攝入的急性效應(yīng)和慢性效應(yīng)兩個(gè)方面，綜述應(yīng)用影像學(xué)技術(shù)探究尼古丁成癮機(jī)制的進(jìn)展。

尼古丁成癮；神經(jīng)影像學(xué)；慢性效應(yīng)；急性效應(yīng)

煙草中含有4000多種化學(xué)成分，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究都表明，尼古丁是煙草成癮的主要物質(zhì)。對(duì)煙草和尼古丁成癮的神經(jīng)生物學(xué)研究表明，中樞神經(jīng)元上存在著煙堿型乙酰膽堿受體（nicotine Acetyl Choline Receptors，nAChRs），與尼古丁有很高的親和力。煙草中的尼古丁可激活nAChRs，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而導(dǎo)致煙草成癮。有文獻(xiàn)報(bào)道人腦不同腦區(qū)nAChRs密度不同，其中丘腦和尾狀核nAChRs密度較高，吸煙者額葉皮質(zhì)、中腦和小腦nAChRs密度普遍高于非吸煙者，而丘腦nAChRs密度與非吸煙者沒(méi)有明顯差異[1]。本文接下來(lái)將對(duì)尼古丁成癮的影像學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行回顧和總結(jié)。

1 尼古丁攝入的慢性效應(yīng)

尼古丁攝入的慢性效應(yīng)是指長(zhǎng)期吸煙的吸煙者在腦結(jié)構(gòu)、腦神經(jīng)組織（如白質(zhì)、灰質(zhì)）和腦神經(jīng)遞質(zhì)等方面的改變。

磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）可以檢測(cè)到細(xì)小的腦部結(jié)構(gòu)變化。有文獻(xiàn)報(bào)道，吸煙者吸煙史與腦溝和腦室擴(kuò)張正相關(guān)[2]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，吸煙會(huì)損傷大腦白質(zhì)，引發(fā)高血壓和心血管疾病[3]。至于尼古丁攝入對(duì)吸煙者大腦灰質(zhì)的影響，美國(guó)洛杉磯加州大學(xué)神經(jīng)病學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Brody研究小組應(yīng)用手工測(cè)量和基于體素的形態(tài)測(cè)量（Voxel-Based Morphometry，VBM）相結(jié)合的MRI測(cè)量方式對(duì)19例吸煙者和17例非吸煙者進(jìn)行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者背外側(cè)前額葉（DorsoLateral Prefrontal Cortices，DLPFC）和腹外側(cè)前額葉（VentroLateral PreFrontal Cortices，VLPFC），左腦前扣帶回背側(cè)（Dorsal Anterior Cingulate Cortices，DACC），右側(cè)小腦灰質(zhì)體積和密度都低于非吸煙者。另外，該研究小組還發(fā)現(xiàn)前額皮質(zhì)灰質(zhì)密度與吸煙史成負(fù)相關(guān)[4]。Galliant等[5]應(yīng)用VBM測(cè)量法也測(cè)得吸煙者額葉（前額皮質(zhì)、眶額回）、前扣帶回、枕葉及顳葉（包括海馬旁回）灰質(zhì)體積和密度明顯低于非吸煙者；額葉、顳葉和小腦的灰質(zhì)體積與煙齡成負(fù)相關(guān)。上述兩項(xiàng)研究都未觀察到吸煙者有任何腦區(qū)灰質(zhì)密度比非吸煙者高，然而最近一篇研究文獻(xiàn)報(bào)道，吸煙者前額葉灰質(zhì)密度低于非吸煙者，島葉灰質(zhì)密度高于非吸煙者[6]。

雖然根據(jù)以上研究文獻(xiàn)，我們可以得出，吸煙者前額葉灰質(zhì)體積或密度低于非吸煙者，且前額葉灰質(zhì)體積或密度與吸煙者的煙齡負(fù)相關(guān)。但吸煙者大腦灰質(zhì)的缺陷是只由吸煙引起還是吸煙與其他因素共同作用所致卻不得而知，且吸煙者是否存在部分腦區(qū)灰質(zhì)密度或體積大于非吸煙者，還需要更多的研究去驗(yàn)證。

2 尼古丁攝入的急性效應(yīng)

2.1 尼古丁攝入對(duì)多巴胺的影響

急性效應(yīng)是指尼古丁攝入后短期內(nèi)腦內(nèi)化學(xué)物質(zhì)，血流量等變化以及對(duì)認(rèn)知行為的影響等。大量研究表明，尼古丁攝入引起吸煙者腹側(cè)紋狀體和伏隔核多巴胺釋放。由于尼古丁不是直接作用于多巴胺能神經(jīng)末梢，因此要在腦功能影像學(xué)技術(shù)上觀察到多巴胺升高的現(xiàn)象較困難。但研究者可以應(yīng)用PET技術(shù)，通過(guò)評(píng)估示蹤劑的結(jié)合能力和攝取量，間接測(cè)量多巴胺釋放量。Brody研究小組用PET研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者吸煙后引起腹側(cè)紋狀區(qū)（左側(cè)尾狀核/伏隔核、左側(cè)殼核）多巴胺釋放[7]，且吸煙者吸煙引起多巴胺的釋放量與基因有關(guān)[8]。讓吸煙者吸含尼古丁香煙和吸去尼古丁香煙對(duì)比，檢測(cè)吸煙者的吸煙渴望、焦慮感和心情變化。結(jié)果表明，吸兩種香煙后吸煙者的吸煙渴望和焦慮感都降低，但吸含尼古丁香煙后心情改善較大且腹側(cè)紋狀體多巴胺釋放量也明顯增加[9]。這一結(jié)果支持其他學(xué)者的研究結(jié)論：吸去尼古丁香煙可以緩減吸煙渴求[10]，但吸含尼古丁香煙更能使吸煙者獲得滿足和獎(jiǎng)賞[11]。此外，該研究小組還報(bào)道，吸煙者吸煙引起多巴胺的釋放量多少與吸煙劑量相關(guān)[12]。Brody研究小組的一系列報(bào)道都是以吸煙者為研究對(duì)象，也有學(xué)者探究了尼古丁攝入對(duì)非吸煙者相關(guān)腦區(qū)多巴胺釋放的影響。Takahashi等[13]讓吸煙者（日吸煙量≥15支）和非吸煙者嚼含尼古丁口香糖，以不含尼古丁口香糖為對(duì)照，進(jìn)行PET掃描。結(jié)果顯示，嚼含尼古丁口香糖吸煙者腹側(cè)紋狀體多巴胺釋放顯著增加，且多巴胺濃度改變與吸煙者煙癮程度相關(guān)，非吸煙者腹側(cè)紋狀體未檢測(cè)到多巴胺濃度變化。但也有PET研究文獻(xiàn)報(bào)道，吸煙者攝入尼古丁后，腹側(cè)紋狀體多巴胺釋放沒(méi)有改變。Montgomery等[14]以鼻噴尼古丁煙霧為刺激，對(duì)10例健康吸煙者攝入尼古丁后進(jìn)行PET掃描，未觀測(cè)到吸煙者腹側(cè)紋狀體多巴胺釋放增加，與Barrett等的研究結(jié)果相同[15]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不一致可能是由于被試煙癮度不同，吸煙劑量不同，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的技術(shù)性問(wèn)題等所致。

綜上所述，多數(shù)研究結(jié)果表明，尼古丁攝入可促進(jìn)吸煙者腹側(cè)紋狀體和伏隔核多巴胺濃度改變，但多巴胺濃度變化與吸煙者基因，煙癮程度及吸煙劑量等因素有關(guān)，非吸煙者吸煙或攝入尼古丁后相關(guān)腦區(qū)多巴胺釋放沒(méi)有明顯變化。值得注意的是，迄今為止還沒(méi)有關(guān)于尼古丁攝入對(duì)人腦杏仁核、前額皮質(zhì)多巴胺影響的功能影像學(xué)研究報(bào)道，且吸煙者在戒斷和滿足狀態(tài)下，尼古丁攝入后相關(guān)腦區(qū)多巴胺釋放有何不同也不清楚，有待于進(jìn)一步研究。

2.2 尼古丁攝入對(duì)局部腦血流量的影響

局部腦血流量（region Cerebral Blood Flow，rCBF）是腦激活的另一個(gè)指標(biāo)，可以用于研究尼古丁攝入對(duì)人腦的急性作用，[15]H2O標(biāo)記的PET技術(shù)可用來(lái)探測(cè)人腦rCBF的變化。早期有學(xué)者以鼻噴煙霧為刺激，以安慰劑為對(duì)照進(jìn)行PET掃描，結(jié)果顯示戒斷一整夜吸煙者丘腦、腦橋、視覺皮層和小腦rCBF增加，而海馬、杏仁核和顳葉皮層rCBF降低[16]。之后，有學(xué)者讓戒斷一整夜吸煙者吸含尼古丁香煙，以不含尼古丁香煙為對(duì)照，同樣檢測(cè)到吸煙者吸第一支煙后，小腦、丘腦和視覺皮層rCBF增強(qiáng)，前扣帶回、杏仁核、海馬和腹側(cè)紋狀體（包括伏隔核rCBF降低，吸第二支煙后吸煙者rCBF的改變就不明顯了[17]。

根據(jù)上述研究文獻(xiàn)報(bào)道我們可以認(rèn)為，尼古丁攝入可增加吸煙者大腦皮層（如小腦、丘腦、視覺皮層）rCBF，而皮下層（如杏仁核、海馬）rCBF會(huì)降低。此外，吸煙者rCBF的改變?cè)谖谝恢煴鹊诙煷?，說(shuō)明rCBF的改變與腦內(nèi)尼古丁含量有關(guān)。上述研究都是針對(duì)戒斷狀態(tài)吸煙者，對(duì)于滿足狀態(tài)以及非吸煙者攝入尼古丁后rCBF的報(bào)道較少。

2.3 尼古丁攝入對(duì)認(rèn)知功能的影響

大量研究表明吸煙影響吸煙者的認(rèn)知功能，包括持續(xù)注意和工作記憶等，吸煙戒斷導(dǎo)致持續(xù)注意和工作記憶等認(rèn)知缺陷。對(duì)吸煙者在滿足狀態(tài)和戒斷狀態(tài)下執(zhí)行工作記憶任務(wù)的研究表明，吸煙戒斷下吸煙者吸煙渴望增加，具有認(rèn)知障礙，攝入尼古丁會(huì)緩減吸煙渴望，但是對(duì)認(rèn)知障礙的改善卻沒(méi)有統(tǒng)一結(jié)論。吸煙戒斷導(dǎo)致吸煙者注意力的難以集中可能是其嘗試戒煙失敗的一個(gè)重要原因，所以有眾多學(xué)者設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)探究尼古丁攝入對(duì)吸煙者認(rèn)知功能的影響，fMRI技術(shù)是探究吸煙者認(rèn)知缺陷腦神經(jīng)機(jī)制的強(qiáng)有力工具。

Lawrence等[18]給吸煙者尼古丁貼片，以安慰劑為對(duì)照，讓吸煙者執(zhí)行快速視覺信息處理任務(wù)（Rapid Visual Information Processing，RVIP）。RVIP任務(wù)是在一定時(shí)間內(nèi)快速呈現(xiàn)一組連續(xù)的圖片，當(dāng)目標(biāo)圖片出現(xiàn)時(shí)，被試按下事先準(zhǔn)備好的提示按鈕，該任務(wù)常用于探究尼古丁對(duì)吸煙者持續(xù)注意的神經(jīng)影響。結(jié)果顯示，執(zhí)行RVIP任務(wù)引起吸煙者和非吸煙者額-頂-丘腦區(qū)激活，但是吸煙者的頂葉和尾狀核激活比非吸煙者少。給予吸煙者尼古丁貼片后，RVIP任務(wù)引起頂葉、丘腦和尾狀核激活增強(qiáng)。近期一篇應(yīng)用fMRI技術(shù)和EEG技術(shù)相結(jié)合探究尼古丁對(duì)認(rèn)知功能急性效應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道，戒斷8 h吸煙者攝入尼古丁后，執(zhí)行RVIP任務(wù)的精確度顯著提高，DLPFC，DACC，尾狀核和丘腦激活增強(qiáng)，但頂葉激活降低[19]。

此外，Xu等[20]讓吸煙者在滿足狀態(tài)（戒斷＜1.5 h）和戒斷狀態(tài)（戒斷＞14 h）下執(zhí)行N-back任務(wù)，探究生理狀態(tài)和任務(wù)難度對(duì)吸煙者認(rèn)知功能的影響。N-back任務(wù)包括一系列刺激（通常為字母，數(shù)字等），要求被試判斷目標(biāo)刺激出現(xiàn)后的第N個(gè)刺激與目標(biāo)刺激是否相同，然后按下相應(yīng)的“yes”或者“no”按鈕。目前研究中主要有0-back，1-back，2-back，3-back四種模式，隨著N的增加，對(duì)工作記憶的要求也增加。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，滿足狀態(tài)下吸煙者執(zhí)行1-back任務(wù)時(shí)，左腦DLPFC激活相對(duì)少，隨著任務(wù)難度增加，激活強(qiáng)度增加，而戒斷狀態(tài)吸煙者DPLFC激活不隨任務(wù)難度改變而變化。這一結(jié)果與其他藥物，如可卡因?qū)LPFC影響的研究結(jié)果相一致[21]。

根據(jù)上述研究，不同生理狀態(tài)下吸煙者執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)，腦神經(jīng)激活模式不同，且攝入尼古丁后，部分腦區(qū)（如頂葉）BOLD信號(hào)的改變也不同。為排除生理狀態(tài)的影響，一些學(xué)者設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)探究尼古丁對(duì)非吸煙者的急性效應(yīng)。

Kumari等[22]報(bào)道，12例健康男性非吸煙者執(zhí)行N-back認(rèn)知任務(wù)，額葉和頂葉腦區(qū)激活，且激活強(qiáng)度隨認(rèn)知任務(wù)的難度不同而不同，與之前Lawrence等讓吸煙者非吸煙者執(zhí)行RVIP任務(wù)的研究結(jié)果一致，說(shuō)明額葉和頂葉是任務(wù)相關(guān)腦區(qū)。注射尼古丁并以生理鹽水為對(duì)照，非吸煙者執(zhí)行所有認(rèn)知任務(wù)的精確度都有所提高，但反應(yīng)速度的改善只在高難度任務(wù)中可檢測(cè)到。fMRI觀察到非吸煙者攝入尼古丁后，前扣帶回（0-back，1-back，2-back）、額上回（1-back，2-back）和左側(cè)頂上小葉（1-back，2-back，3-back）激活增強(qiáng)，然而執(zhí)行3-back任務(wù)時(shí)，右側(cè)頂上小葉激活減少。之后Thiel等在研究中也觀察到非吸煙者攝入尼古丁后執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)，頂葉BOLD信號(hào)的變化，不過(guò)頂葉激活增強(qiáng)還是降低，跟認(rèn)知任務(wù)的難度有關(guān)[23]。Thiel等還發(fā)現(xiàn)在行為水平，攝入尼古丁可以加速非吸煙者執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)的反應(yīng)時(shí)間。但也有學(xué)者稱，非吸煙者急性攝入尼古丁后只能觀察到相關(guān)腦區(qū)BOLD信號(hào)變化，并未觀察到行為表現(xiàn)的改善。

綜上所述，在行為水平，戒斷引起吸煙者吸煙渴望增加，導(dǎo)致吸煙者認(rèn)知缺陷，表現(xiàn)為持續(xù)注意和工作記憶能力障礙。尼古丁攝入有助于緩減吸煙者吸煙渴望，但能否改善吸煙者和非吸煙者認(rèn)知功能還沒(méi)有統(tǒng)一結(jié)論。在神經(jīng)系統(tǒng)水平，吸煙者和非吸煙者執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)，都觀察到額葉和頂葉激活，說(shuō)明額葉頂葉是任務(wù)相關(guān)腦區(qū)。不同生理狀態(tài)下吸煙者的大腦激活模式不同，執(zhí)行不同難度任務(wù)時(shí)吸煙者非吸煙者大腦激活模式也不同，但是吸煙或攝入尼古丁后，吸煙者非吸煙者的腦區(qū)BLOD信號(hào)都觀察到變化，雖然具體的變化腦區(qū)因生理狀態(tài)和執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)難度有所不同?？梢姽δ苡跋窦夹g(shù)是一個(gè)測(cè)輕微藥物對(duì)認(rèn)知功能影響的靈敏工具。

盡管應(yīng)用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)對(duì)尼古丁成癮的研究已取得很大進(jìn)展，但仍然有很多問(wèn)題沒(méi)有解決。如吸煙者大腦灰質(zhì)缺陷是否由于長(zhǎng)期攝入尼古丁導(dǎo)致；尼古丁攝入對(duì)多巴胺濃度的改變由哪些因素決定；攝入尼古丁后吸煙者的認(rèn)知行為是否可以恢復(fù)。另外，將多種影像學(xué)技術(shù)結(jié)合起來(lái)去或許會(huì)更有助于探究尼古丁成癮的機(jī)制。

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R445；R969

A

1671-8194（2014）14-0056-03