陳游洲、袁建松綜述，喬樹賓審校

綜述

心力衰竭中能量代謝重構研究進展

陳游洲、袁建松綜述，喬樹賓審校

應用神經(jīng)體液拮抗劑可以明顯降低心力衰竭（心衰）的發(fā)病率和死亡率，但預后仍較差。重新評估心衰時的生物學變化，可能有助于找出新的治療方法。心衰中心肌能量缺乏和底物利用障礙促進心肌重構的病程進展，即心肌的能量“代謝重構”。能量代謝重構是心衰治療的新靶點，但目前對調(diào)節(jié)心肌能量代謝的通路和機制認識不足，缺少針對代謝相關的酶及蛋白調(diào)節(jié)的藥物。對相關通路的認識可能有助于發(fā)現(xiàn)心衰新的治療方法，本文將對心衰中心肌代謝重構的特點及心肌能量代謝的治療方法進行綜述，為心衰治療提供新思路。

心力衰竭；代謝重構

慢性心力衰竭（心衰）是一種復雜的臨床綜合征，常繼發(fā)于遺傳性或獲得性心臟結構、功能的異常。目前心衰治療主要抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，盡管取得明顯進步，但病死率仍然很高[1，2]，因而有必要探索新的治療心衰的方法。衰竭心肌中心肌底物利用和能量代謝的改變，包括高能磷酸鹽含量的降低，線粒體功能的紊亂及依靠葡萄糖作為底物的增加，促進心肌重構和慢性心衰的病程進展。van Bilsen 等[3]提出衰竭心肌的代謝重構 （metabolic remodeling） 概念，即心衰時，心肌細胞葡萄糖、脂肪酸、乳酸、氨基酸等物質代謝紊亂引起心臟能量代謝途徑改變，導致心肌結構和功能異常的現(xiàn)象。

線粒體是心肌能量產(chǎn)生及貯存的容器，心肌中產(chǎn)生的三磷酸腺苷（ATP） 60%～80%來自脂肪酸的β氧化，剩余的來源于碳水化合物（糖和乳酸）及少量的酮體氧化。正常心臟代謝靈活，可以通過調(diào)節(jié)底物利用或激素水平改變能量產(chǎn)生。心衰時能量代謝紊亂可能導致心肌收縮功能惡化和心肌重構進展。

1 心力衰竭代謝重構的特點

1.1高能磷酸鹽代謝特點

目前認為，衰竭心肌能量代謝缺陷，ATP水平降低，約比正常心肌降低30%，磷酸肌酸（PCr）作為線粒體能量轉運的工具，在心衰進展中，較ATP下降更快，因此PCr/ATP比值降低更加明顯，在擴張型心肌病致心衰中PCr/ATP比值降低預后不良[4]。

肌酸激酶（CK）作為主要的能量儲備，當ATP需求增加時可以快速的催化磷酸肌酸與二磷酸腺苷（ADP）的反應進而生成ATP和肌酸。衰竭心臟能量經(jīng)肌酸激酶途徑的儲存降低，在左心室肥大及合并慢性心衰中，經(jīng)CK途徑生成ATP的量分別降低了30%和65%。盡管研究表明心衰中經(jīng)CK途徑ATP生成降低，但CK與收縮功能紊亂的關系不明確。Gupta 等[5]研究證實在主動脈縮窄所致的心衰中， CK過表達可以改善心臟收縮功能；當CK缺乏時，收縮功能惡化，提示CK與心衰收縮功能相關。

1.2心力衰竭中底物代謝的特點

1.2.1葡萄糖代謝的特點

正常心臟靜息狀態(tài)下主要靠脂肪酸氧化產(chǎn)能，糖酵解僅占很小一部分。心衰初期，葡萄糖攝取率及糖酵解增加，機制可能與葡萄糖轉運體1（GLUT）增加、GLUT4降低有關。另外衰竭心肌中ATP消耗增加導致ADP、單磷酸腺苷（AMP）增多，激活能量感受器AMPK，導致GLUT1和磷酸果糖激酶-2（PFK-2）合成增加。PFK-2為糖酵解的限速酶，激活后可以增加糖酵解。GLUT1 及磷酸果糖激酶分別通過對葡萄糖的轉運和利用增加來滿足心肌對ATP的需求，保存心肌的收縮功能，心衰后期，發(fā)生胰島素抵抗，心肌對葡萄糖的利用降低，促進心衰惡化。

心衰時盡管糖酵解增加，丙酮酸生成增多，但葡萄糖氧化并沒有相應提高。糖酵解產(chǎn)生的一部分丙酮酸轉化為蘋果酸進入三羧酸循環(huán)，稱為葡萄糖的回補。然而，此代償無法完全彌補PCr/ATP的降低。Pound等[6]在壓力負荷所致的心衰模型上證實了回補的增加。此代償一方面減少甘油三酯的生成，降低脂毒性，同時會消耗心肌中的還原型輔酶Ⅱ（NADPH），降低抗氧化的谷胱甘肽的產(chǎn)生。在心衰的進展中，究竟屬于適應性代償還是適應不良，尚需進一步闡明。

1.2.2脂肪酸代謝的特點

臨床及動物研究均證明衰竭心臟脂肪酸氧化利用降低。Doenst等[7]利用主動脈縮窄大鼠模型證實：當心臟肥大但心功能仍代償時，脂肪酸的氧化即受損，同時伴隨葡萄糖氧化進行性降低，此時線粒體的功能正常。脂肪酸氧化降低可能發(fā)生在β氧化水平或者其上游如細胞內(nèi)脂肪酸的攝取和激活。在起搏器誘導犬的心衰模型上，脂肪酸攝取的酶肉毒堿棕櫚酰轉移酶（CPT-1）及β氧化的酶中鏈乙酰輔酶A脫氫酶（MCAD）活性下調(diào)[8]。另外，脂肪酸氧化速率降低與過氧化物酶增殖激活受體α（PPARα）降低有關，PPARα為脂肪酸氧化的重要調(diào)節(jié)因子，在心衰

中表達下調(diào)。心衰時，脂肪酸因氧化消耗減少在細胞聚集增多導致脂毒性，心肌細胞凋亡增多，加速心功能惡化。

1.3線粒體代謝的特點

心衰的動物模型[9]及心衰患者[10]均有線粒體結構改變，氧化能力降低，同時電子傳遞鏈（ETC）復合物Ⅰ～Ⅳ的活性也降低。此外，心衰時細胞內(nèi)增加的游離脂肪酸會促進解偶聯(lián)蛋白（UCP）的合成。UCPs位于線粒體內(nèi)膜，增多時可以降低質子電化學梯度，使線粒體氧化解偶聯(lián)，降低ATP合成。慢性心衰患者UCP2和UCP3表達增多，與脂肪酸增加呈正相關。

過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子-1α（PGC-1α）是能量代謝的關鍵調(diào)控分子，可以調(diào)控線粒體的合成及與線粒體代謝相關酶的基因表達。雌激素相關受體（ERRα）屬于核受體超家族，可以調(diào)控與脂肪酸氧化、線粒體呼吸有關基因的表達。通過對擴張型心肌病及缺血性心肌病心衰患者心肌基因組分析示：線粒體調(diào)控因子PGC-1α、ERRα、核呼吸因子2（NRF-2）及其所調(diào)控的基因表達均顯著降低，且下降程度與心衰嚴重程度相關[11]。

心衰時線粒體功能紊亂，氧化應激致活性氧（ROS）產(chǎn)生增多，增多的ROS通過損傷線粒體的DNA和蛋白質導致其結構異常；另外，ROS損傷ETC的活性致線粒體產(chǎn)生ATP能力降低。心衰時增多的UCP會增加活性氧產(chǎn)生，進一步加重心肌損傷。

2 能量代謝重構對心力衰竭的影響

作為高功能、高耗能器官，心肌的功能活動需要充足的能量供應以滿足機體的需要。心衰初期，代謝底物從脂肪酸到葡萄糖的優(yōu)先利用，可以避免衰竭心臟發(fā)展至不可逆損傷的狀態(tài)。然而，長期代謝底物的轉變會對心功能產(chǎn)生不利影響。雖然葡萄糖氧化（ATP/O約為3.1）比脂肪酸氧化（ATP/O約為2.8）產(chǎn)生ATP的效能高，但從氧化的絕對數(shù)量看，氧化一個脂肪酸分子，產(chǎn)生的ATP（約為129個）遠大于葡萄糖（約為36個），進而脂肪酸氧化速率的降低需要消耗更多的葡萄糖。葡萄糖氧化增加無法完全代償，衰竭心臟ATP再生率全面減少，線粒體功能障礙。最近的研究也支持此觀點，乙酰輔酶A羧化酶2（ACC2）可以增加丙二酰輔酶A的產(chǎn)生，進而限制脂肪酸進入線粒體氧化。在壓力負荷誘導的心臟肥大模型上，當敲除ACC2時脂肪酸攝取增加，能量代謝水平提高，心功能得到恢復[12]。

葡萄糖優(yōu)先利用增加及糖酵解速率提高產(chǎn)生的ATP維持信號通路非常重要。如心衰時糖酵解產(chǎn)生的ATP被離子泵如Na+/K+ATPase 及肌漿網(wǎng)Ca2+-ATPase優(yōu)先利用[13]。同樣，糖酵解產(chǎn)生的ATP在Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的激酶Ⅱ介導的Ca2+信號通路中也發(fā)揮重要作用[14]。當ATP產(chǎn)生嚴重不足時，離子泵功能異常，線粒體中的Ca2+超負荷，誘導線粒體通透性轉換孔開放，促進細胞凋亡或壞死。

3 針對心肌能量代謝治療的方法

目前經(jīng)典的治療心衰藥物如β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、醛固酮拮抗劑，均抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，由于能量代謝的異?？梢源偈剐乃サ倪M展，代謝重構可能是心衰治療的一種新思路。

3.1心肌底物相關治療研究

在心衰能量代謝中，降低線粒體脂肪酸的氧化速率及增加葡萄糖的利用率研究很多。擴張型心肌病研究中，胰高血糖素樣肽（GLP-1）可以調(diào)節(jié)胰島素的信號，降低循環(huán)中脂肪酸水平，增加心肌對葡萄糖的攝取，改善心臟功能[15]。肉毒堿棕櫚酰轉移酶（CPT-1）是脂肪酸攝取的關鍵調(diào)節(jié)因子，CPT-1抑制劑可以部分降低脂肪酸的氧化速率進而提高葡萄糖的氧化速率。在肥厚型心肌病患者中，哌克昔林可以增加心肌中PCr/ATP的比值，提高心功能，增加運動耐量[16]。另一種脂肪酸氧化抑制劑曲美他嗪在缺血性心肌病的患者中，可以提高PCr/ATP的比值，改善左室的收縮及舒張功能。但是曲美他嗪僅能降低10%的脂肪酸氧化，所以其能量代謝的調(diào)節(jié)機制尚需探討。

并不是所有證據(jù)都支持抑制脂肪酸氧化的策略，擴張型心肌病患者中，應用對脂肪分解有抑制作用的藥物導致心肌脂肪酸攝取的明顯降低，心肌效能也隨之降低。丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4）可以促進心肌脂肪酸氧化速率，降低葡萄糖氧化速率。在PDK4過表達的轉基因小鼠中，當發(fā)生缺血再灌注損傷時，其心功能仍恢復正常。PDK4轉基因小鼠還可避免高脂飲食誘導的心肌細胞脂質的聚集，其機制可能與提高心肌脂肪酸氧化速率有關[17]。上述結果表明調(diào)節(jié)心肌底物代謝不能采用一體化治療，應該個體化治療。

3.2調(diào)控分子PGC-1相關治療研究

在心臟能量代謝中， PGC-1α/β發(fā)揮關鍵作用。PGC-1α、PGC-1β缺乏的小鼠表現(xiàn)為線粒體結構紊亂，氧化磷酸化能力降低，在壓力負荷誘導下更易進展為心衰[18，19]。PGC-1α表達增加可以阻斷苯腎上腺素誘導的氧化基因下調(diào)[18]。在內(nèi)毒素誘導心衰動物模型中，心肌PGC-1β過度表達可以改善心功能[20]。

PGC-1的活性可以通過磷酸化和乙?；{(diào)節(jié)。AMPK可以磷酸化PGC-1α使其活性增加。另外，組蛋白乙酰基轉移酶復合體（GCN5）可以使PGC-1α乙?；档推浠钚浴?Sirt1是酵母染色質沉默因子Sir2（silent information regulator 2） 可以使PGC-1α去乙?；黾覲GC-1α活性。因此，PGC-1α上游的調(diào)節(jié)分子可以作為潛在的干預靶點。

3.3核受體相關治療研究

衰竭心臟底物代謝改變干擾了正常心肌能量代謝，底物優(yōu)先利用的正常化應該是臨床治療的一個目標。非諾貝特可以激活PPARα，促進脂肪酸氧化。在起搏器誘導的心衰模型中，非諾貝特可以增加PPARα表達，延緩左室肥厚，改善心室舒張功能[21]。而在缺血損傷模型中，PPARα激動劑雖然逆轉PPARα介導的基因下調(diào)，促進脂肪酸氧化增加，心功能卻沒有好轉[22]。因此，脂肪酸β氧化的精細調(diào)節(jié)應該與不同疾病的不同階段相適應。

心衰患者及壓力負荷誘導的心衰模型中，ERRα表達均顯著降低，與能量代謝相關的基因表達也顯著下降。ERRα表達增加，可以糾正心肌的能量代謝。Oka 等[23]研究也表明ERR的表達被PPARα/Sirt1復合體抑制后促進心衰進展。針對ERRα的調(diào)節(jié)可能是治療心衰的新靶點。

3.4線粒體氧化應激治療的相關研究

心衰時氧化應激反應增加，過多的活性氧使線粒體功能紊亂，針對線粒體的氧化應激治療將是一個有前景

的治療手段。Lu等[24]研究表明在壓力負荷誘導心衰中，PGC-1α可以上調(diào)心肌抗氧化超氧化物歧化酶-2（SOD-2）、硫氧還蛋白，減輕氧化應激，改善心功能。MitoQ（mitoquinone）是由泛醌（輔酶Q10）基團和TPP陽離子基團組成，是一個靶向線粒體的抗氧化劑，在阿霉素誘導的心衰模型中可以減輕心肌凋亡及纖維化[25]。SS-31肽屬于小分子可滲透細胞的肽家族，靶向聚集在線粒體內(nèi)膜，降低ROS產(chǎn)生。在高血壓誘導的心衰模型中，SS-31可以減輕心肌氧化應激反應，減輕心室肥大，改善心臟功能[26]。

4 展望

總之，心衰時伴隨一系列心臟能量和底物代謝的變化，代謝重構初期可能是心臟的代償反應，后期可能導致內(nèi)環(huán)境紊亂，促進心功能惡化。優(yōu)化心肌的能量代謝尤其調(diào)控底物代謝，以更好地保存或改善心肌機械功能，延緩心衰進展，將是心衰治療的新靶點和新思路。

大量的證據(jù)已經(jīng)表明，通過調(diào)控心肌能量代謝的治療能夠改善心衰患者的心功能分級、運動耐量、生活質量、左室射血分數(shù)甚至生存率。但針對能量代謝途徑的不同靶點的藥物療效及其對心衰遠期預后的影響仍有待開展多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的大型臨床試驗進一步明確。

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2013-11-12）

（編輯：王寶茹）

100037 北京市， 北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院 阜外心血管病醫(yī)院 冠心病診治中心

陳游洲 住院醫(yī)師 博士研究生 主要研究方向為冠心病研究 Email: chenyouzhou1985@163.com 通訊作者：喬樹賓Email: qsbmail@tom.com

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