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        趨化因子受體6基因敲除對(duì)載脂蛋白E基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的影響

        2014-03-02 13:02:10張小娟任滿意曹曉青張春盛劉同寶
        中國(guó)循環(huán)雜志 2014年4期
        關(guān)鍵詞:小鼠

        張小娟,任滿意,曹曉青,張春盛,劉同寶

        基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)研究

        趨化因子受體6基因敲除對(duì)載脂蛋白E基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的影響

        張小娟,任滿意,曹曉青,張春盛,劉同寶

        目的:探討趨化因子受體6(CCR6)基因敲除對(duì)ApoE基因敲除(ApoE-/-)小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的影響及其作用機(jī)制。

        方法:雜交培育CCR6基因敲除(CCR6-/-)ApoE-/-小鼠20只作為實(shí)驗(yàn)組,普通CCR6+/+ApoE-/-小鼠20只作為對(duì)照組,給予高脂飲食。12周后將小鼠處死進(jìn)行取材固定,主動(dòng)脈根部冰凍切片進(jìn)行蘇木素伊紅(HE)染色、油紅O染色及巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)的免疫組化染色,對(duì)斑塊的形態(tài)、面積及組成進(jìn)行觀測(cè)。并培育巨噬細(xì)胞,進(jìn)行了噻唑藍(lán)比色實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn),對(duì)機(jī)制進(jìn)一步分析。

        結(jié)果:實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比斑塊面積顯著減小[(8.3±1.9)% vs (16.1±2.0)%, P<0.05];實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比主動(dòng)脈根部脂質(zhì)沉積 [(14.4±2.1)% vs (28.5±3.4)%] 及主動(dòng)脈大體脂質(zhì)沉積[(4.9±2.8)% vs (13.6±3.2)%] 均提示實(shí)驗(yàn)組脂質(zhì)沉積顯著減小(P<0.05);實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞[(18.9±2.8)% vs (35.7±4.5)%] 及MCP-1表達(dá)減少[(16.3±2.2) % vs (23.1±5.6)%]。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        結(jié)論:CCR6通過(guò)影響脂質(zhì)沉積、巨噬細(xì)胞增殖遷移促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

        動(dòng)脈粥樣硬化;趨化因子受體6;巨噬細(xì)胞;單核細(xì)胞趨化蛋白1

        Methods: Our research included 2 groups, Experimental group, n=20 CCR6-/-ApoE-/-mice and Control group, n=20 CCR6+/+ApoE-/-mice. Both groups received high-fat diet for 12 weeks, and then, the aortic roots were collected for HE staining, the monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) in macrophages for immune-histochemisty staining, the macrophages were cultured for migration study, and the results were compared between 2 groups.

        Results: The plaque areas in Experimental group was signif i cantly smaller than those in Control group, (8.3±1.9) % vs (16.1±2.0) %, P<0.05. The Experimental group had less lipid deposition in aortic root, (14.4±2.1) % vs (28.5±3.4) %, and less lipid deposition in aorta (4.9±2.8) % vs (13.6±3.2) %, all P<0.05. The Experimental group showed less macrophages and lower MCP-1 expression in plaques, (18.9±2.8) % vs (35.7±4.5) % and (16.3±2.2) % vs (23.1±5.6) %, all P<0.05.

        Conclusion: CCR6 promotes atherogenesis plaque formation by lipid deposition and macrophage migration in ApoE-/-mice.

        (Chinese Circulation Journal, 2014,29:300.)

        動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是一種以脂質(zhì)斑塊在動(dòng)脈壁聚積為特征的疾病,伴有動(dòng)脈管壁增厚變硬、血管彈性減退及管腔縮窄。隨著研究的深入,人們發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化是一種巨噬細(xì)胞介導(dǎo)

        的,多種炎癥因子參與的炎癥性疾病[1]。血液中脂質(zhì)在管壁的過(guò)度沉積造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷,單核細(xì)胞浸潤(rùn),當(dāng)單核細(xì)胞從損傷的內(nèi)皮細(xì)胞之間移行至內(nèi)膜下后,在各種炎癥介質(zhì)的刺激下活化為巨噬細(xì)胞,又是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵步驟[2]。

        巨噬細(xì)胞遷移的過(guò)程以及導(dǎo)致其遷移的趨化因子及其受體已經(jīng)成為關(guān)注的焦點(diǎn)。趨化因子通過(guò)特異性地偶聯(lián)其在靶細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體而調(diào)節(jié)白細(xì)胞的遷移。在眾多的趨化因子和受體中,趨化因子受體6 (chemokine receptor 6, CCR6)及其配體CC趨化因子配體20(C-C chemokine ligand 20,CCL20)被認(rèn)為具備穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的功能,新近發(fā)現(xiàn)它們同樣能在炎癥中發(fā)揮作用[3]。本研究利用CCR6基因敲除(CCR6-/-)及載脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠分析CCR6在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮的作用。

        1 材料和方法

        1.1動(dòng)物來(lái)源、飼養(yǎng)及分組

        動(dòng)物模型的建立:于2012-03至2013-06,將清潔級(jí)6周齡雌性ApoE-/-小鼠(維通利華,北京,中國(guó))和CCR6-/-小鼠(Jackson Labs,Bar Harbor, Maine 04609 USA)進(jìn)行雜交培養(yǎng),飼養(yǎng)于山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。

        分 組:20只 8周 齡 的 雜 交 培 育 CCR6-/-ApoE-/-小鼠納入實(shí)驗(yàn)為實(shí)驗(yàn)組,對(duì)照組為20只普通CCR6+/+ApoE-/-小鼠。兩組小鼠均給予高脂飼料(含膽固醇0.15%,脂肪21%)喂養(yǎng)12周后,將小鼠處死并行血清血脂及主動(dòng)脈病理學(xué)檢查。

        1.2檢測(cè)指標(biāo)

        蘇木素伊紅(HE)染色:取冰凍切片常規(guī)做HE染色,從每只小鼠主動(dòng)脈根部連續(xù)切片,每間隔5張取l張,共取3張切片。在光學(xué)顯微鏡下觀察斑塊大小,用多功能彩色病理圖像分析系統(tǒng)軟件(ImagePro-Plus soft-ware)分別測(cè)出斑塊面積及血管內(nèi)、外膜長(zhǎng)度,回歸標(biāo)準(zhǔn)圓形后計(jì)算斑塊面積與血管管腔面積之比。

        油紅O染色:制備冰凍切片,常規(guī)行油紅O染色,在光學(xué)顯微鏡下觀察斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量的多少。完整取下小鼠主動(dòng)脈,剝離主動(dòng)脈外膜,拋開(kāi)主動(dòng)脈行油紅O染色,ImagePro-Plus soft-ware計(jì)算脂質(zhì)與血管面積之比。

        免疫組化染色:冰凍切片晾干30 min,入蒸餾水中水化30 min,再入0.3%過(guò)氧化氫(H2O2)溶液內(nèi)室溫100 min。然后血清封閉1 h,以減少非特異性反應(yīng)。抗單核—巨噬細(xì)胞標(biāo)志物抗體(Monocyte/ Macrophage Marker,MOMA-2,1:200)檢測(cè)組織切片中巨噬細(xì)胞表達(dá)[4],抗單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)抗體(1:100)檢測(cè)組織切片中MCP-1表達(dá)。在光學(xué)顯微鏡下觀察棕黃色顆粒為陽(yáng)性表達(dá),采用ImagePro-Plus soft-ware做圖像數(shù)字采集及半定量分析。

        1.3細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

        細(xì)胞培養(yǎng):小鼠巨噬細(xì)胞系RAW264.7細(xì)胞購(gòu)自American Type Culture Collection (ATCC,美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)生物品收藏中心),用含有10%胎牛血清(杭州四季青公司)的RPMI1640(GIBCO,Life Technologies,上海,中國(guó))培養(yǎng)基在37℃、5%的二氧化碳(CO2)培養(yǎng)箱中培養(yǎng),2~3 d細(xì)胞長(zhǎng)滿,即可傳代培養(yǎng)。

        蛋白質(zhì)印跡法(Western blot):細(xì)胞經(jīng)過(guò)裂解后,4℃,12 000 g離心10 min,二辛可寧酸法蛋白檢測(cè)(bicinchoninic acid protein assay, BCA)法定量檢測(cè)蛋白質(zhì)濃度[5]。加入蛋白上樣緩沖液,煮沸使蛋白質(zhì)變性。相同蛋白含量的提取液加入積層膠90 V,分離膠120 V,電泳分離細(xì)胞蛋白,200 mA將膠上的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移至聚偏二氟乙烯膜(polyvinylidene fluoride, PVDF)膜上。5%脫脂牛奶室溫封閉2 h后,加入一抗(兔抗小鼠MCP-1濃度1:1000),4℃孵育6~12 h。TBST(Tris 25 mM, NaCl 150 mM, Tween-20 0.5%, pH=7.6)洗膜3次,每次5~10 min。加入二抗(山羊抗兔二抗1:20 000),室溫孵育2 h,Tris鹽水吐溫緩沖液(TBST)洗膜3次。最后加入顯影液,印記曝光于X光片上后,進(jìn)行圖像分析。

        噻唑藍(lán)比色(MTT)實(shí)驗(yàn):將RAW264.7細(xì)胞消化成單細(xì)胞懸液,以每孔5 000個(gè)細(xì)胞的濃度將經(jīng)小分子干涉RNA(siRNA)干擾的細(xì)胞和對(duì)照組細(xì)胞分別加入96孔板,每孔200 μl。12 h后每孔均加入MTT溶液(5 mg/ml)20 μl,繼續(xù)孵育4 h后,棄上清液,加入150 μl二甲基亞砜(DMSO),震蕩10 min使結(jié)晶物充分溶解,選擇490 nm波長(zhǎng)檢測(cè)每孔吸光度,并繪制生長(zhǎng)曲線。

        細(xì)胞遷移(Transwell)實(shí)驗(yàn):24孔板內(nèi)每孔加有600 μl的培養(yǎng)基(含10%血清),后在細(xì)胞遷移的內(nèi)室分別加入經(jīng)或未經(jīng)siRNA處理的RAW264.7細(xì)胞(100 μl,含0.1%血清),放入培養(yǎng)箱,12 h后,取出細(xì)胞遷移,用棉簽擦去聚碳酸膜(PVPF膜)靠近內(nèi)室那一面的細(xì)胞,另一面的細(xì)胞用甲醛室溫固定30 min,結(jié)晶紫染色20 min,用清水洗3遍以上,后在顯微鏡下觀察細(xì)胞,記數(shù)。

        CCR6 siRNA干擾實(shí)驗(yàn):CCR6 siRNA試劑盒購(gòu)

        自 Selleck (Houston, TX 77054 USA),500 μl Opti-MEM(GIBCO)稀釋siRNA (轉(zhuǎn)染細(xì)胞的終濃度為33 nM),500 μl Opti-MEM稀釋1.0 μl LipofectamineTM2000 (Invitrogen, Life Technologies,上海),輕輕吹吸3 次混勻,室溫下靜置5 min?;旌限D(zhuǎn)染試劑和siRNA 稀釋液,室溫下靜置20 min。轉(zhuǎn)染復(fù)合物加入到6孔細(xì)胞板中,1 ml/孔轉(zhuǎn)染6 h后換新鮮培養(yǎng)基。

        1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

        應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。測(cè)量數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1趨化因子受體6基因敲除抑制斑塊形成

        HE染色結(jié)果表明,對(duì)照組可見(jiàn)小鼠主動(dòng)脈根部形成大面積斑塊,占管腔面積為[(16.1±2.0)%],實(shí)驗(yàn)組亦可見(jiàn)斑塊形成,但斑塊面積[(8.3±1.9)%]顯著少于對(duì)照組(圖1),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        2.2趨化因子受體6基因敲除抑制斑塊內(nèi)脂質(zhì)沉積

        油紅O染色發(fā)現(xiàn):對(duì)照組可見(jiàn)小鼠主動(dòng)脈根部形成大面積斑塊,內(nèi)含大量紅染脂質(zhì),占斑塊面積的(28.5±3.4)%;實(shí)驗(yàn)組亦可見(jiàn)斑塊形成,但斑塊內(nèi)紅染脂質(zhì)(14.4±2.1)%顯著少于對(duì)照組(圖2A),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。主動(dòng)脈大體仍然可以發(fā)現(xiàn):對(duì)照組斑塊中的紅染面積[(13.6±3.2)%]顯著大于實(shí)驗(yàn)組[(4.9±2.8)%](圖2B),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        2.3趨化因子受體6基因敲除抑制斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞聚集

        單核—巨噬細(xì)胞表面特異性標(biāo)志抗原抗體染色結(jié)果:對(duì)照組可見(jiàn)小鼠主動(dòng)脈根部單核—巨噬細(xì)胞[(35.7±4.5)%]表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性,實(shí)驗(yàn)組主動(dòng)脈根部單核—巨噬細(xì)胞[(18.9±2.8)%]顯著減少(圖3),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        2.4趨化因子受體6 siRNA 抑制巨噬細(xì)胞增殖遷移

        噻唑藍(lán)比色實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,CCR6 siRNA干預(yù)6 h后,實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比[(129.4±12.2)vs (113.8±9.4)] 和 CCR6 siRNA干 預(yù) 12 h [(147.2±13.5) vs(126.7±15.3)] ,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,CCR6 siRNA干預(yù)24 h后,實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比能夠顯著抑制巨噬細(xì)胞的遷移(183.4±19.3 vs 122.8±8.7),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        圖1 兩組小鼠(n=20)主動(dòng)脈根部蘇木素伊紅染色結(jié)果

        圖2 兩組小鼠(n=20)油紅O染色結(jié)果

        圖3 兩組小鼠(n=20)主動(dòng)脈根部單核—巨噬細(xì)胞免疫組化染色結(jié)果

        2.5趨化因子受體6基因敲除抑制單核細(xì)胞趨化蛋白1表達(dá)

        MCP-1免疫組化研究結(jié)果表明,實(shí)驗(yàn)組小鼠主動(dòng)脈根部MCP-1[(16.3±2.2)%]表達(dá)顯著低于對(duì)照組[(23.1±5.6)%](圖4),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        圖4 趨化因子受體6促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白1表達(dá)

        3 討論

        趨化因子(chemokines)是由小分子分泌蛋白組成的一個(gè)大的細(xì)胞因子超家族, 能趨化細(xì)胞作定向移動(dòng),在各種生物學(xué)反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。趨化因子受體是異三聚體G蛋白耦聯(lián)受體,有7個(gè)跨膜區(qū)。根據(jù)受體結(jié)合的趨化因子種類的不同將受體分為4類:CR、CCR(CCR12CCR9) 、CXCR(CXCR12CXCR5)及CX3CR。

        CCR6是巨噬細(xì)胞炎癥蛋白3α(MIP-3α/ CCL20)的受體,CCR6表達(dá)于多種白細(xì)胞亞型,包括樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞、TH17細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等[4,5]。Ruth等[6]的研究表明,CCL20-CCR6在體外實(shí)驗(yàn)中能導(dǎo)致單核細(xì)胞的趨化;而Le Borgne等[7]的研究進(jìn)一步表明,CCL20-CCR6能夠在體內(nèi)導(dǎo)致皮炎小鼠單核細(xì)胞的聚集。經(jīng)靜脈注射CCL20同樣引起單核巨噬細(xì)胞的聚集。對(duì)于靜止的單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞來(lái)說(shuō),CCR6的表達(dá)是低水平的,但是在動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)細(xì)胞因子的刺激下CCR6的表達(dá)水平會(huì)迅速升高。最近研究甚至表明,CCR6在具有促炎作用的M1型和抗炎作用M2型兩種巨噬細(xì)胞上表達(dá)水平相當(dāng)。與健康動(dòng)脈相比,無(wú)論是人的還是小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈中,CCR6和CCL20的表達(dá)均明顯升高[8,9]。

        本研究中,我們利用CCR6-/-敲基因小鼠第一次證明CCR6直接參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。本研究完成CCR6-/-ApoE-/-雙敲小鼠模型的構(gòu)建,利用HE染色證明,與對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組小鼠斑塊面積明顯減少,這說(shuō)明CCR6的存在能夠促進(jìn)斑塊的增長(zhǎng)。對(duì)主動(dòng)脈根部及主動(dòng)脈大體進(jìn)行油紅O染色,與對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組小鼠斑塊內(nèi)脂質(zhì)沉積明顯減少,表明CCR6的存在直接或間接參與了脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。

        為了進(jìn)一步研究CCR6影響斑塊形成及發(fā)展的機(jī)制,我們對(duì)斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞進(jìn)行了免疫組化染色,發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組小鼠斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞含量明顯減少,這證明了CCR6在斑塊內(nèi)能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞的遷移。為了進(jìn)一步明確CCR6對(duì)巨噬細(xì)胞增殖遷移的促進(jìn)作用,我們?cè)隗w外應(yīng)用CCR6的siRNA阻斷CCR6的表達(dá),結(jié)果表明阻斷CCR6后巨噬細(xì)胞增殖遷移活性均受到顯著影響。最后我們?cè)隗w內(nèi)和體外檢測(cè)了MCP-1的表達(dá),結(jié)果顯示阻斷CCR6后MCP-1表達(dá)顯著減少,在體內(nèi)體外均證明了這一結(jié)論。有研究表明,CCR6與其配體CCL20的結(jié)合能夠干擾血糖代謝并促進(jìn)糖尿病的發(fā)病,而CCR6阻斷后能夠明顯抑制糖尿病的進(jìn)展。此外作為趨化因子,CCR6參與多種細(xì)胞因子的代謝,所以其與內(nèi)分泌存在關(guān)系,在以后的實(shí)驗(yàn)中我們將進(jìn)一步在這一領(lǐng)域做出研究。

        動(dòng)脈粥樣硬化已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康的疾病[10,11],上述所有結(jié)果共同表明,CCR6在動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了舉足輕重的作用。這一發(fā)現(xiàn)將為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的防治提供新的依據(jù)。

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        Effect of Chemokine Receptor 6 Knock-out on Atherosclerosis Plaque Formation in ApoE-/-Mice

        ZHANG Xiao-juan, REN Man-yi, CAO Xiao-qing, ZHANG Chu-sheng, LIU Tong-bao.
        Department of Cardiology, Shandong Provincial Chest Hospital, Jinan (250014), Shandong, China

        Objective: To explore the effect of chemokine receptor 6 (CCR6) on atherosclerosis plaque formation in ApoE-/-mice.

        Atherosclerosis; Chemokine receptor 6; Macrophage; Monocyte chemoattractant protein-1

        2013-11-20)

        (編輯:漆利萍)

        250014 山東省濟(jì)南市,山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院 山東省胸科醫(yī)院 心內(nèi)科

        張小娟 副主任醫(yī)師 碩士 主要從事冠心病臨床研究 Email: zxj13791050365@163.com 通訊作者:劉同寶 Email: liutongbao@medmail.com.cn

        R541

        A

        1000-3614(2014)04-0300-04

        10.3969/j.issn.1000-3614.2014.04.016

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