黃敏儀 鄧印輝

(廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院放射治療科，廣東 廣州 510260)

手術切除被認為是腦轉移首選的治療方式，但是手術治療的限制較多〔1〕，目前多以配合放療、化療聯(lián)合的綜合治療為主。近十多年來，伽瑪?shù)兑殉蔀槟X轉移瘤的主要治療方法，尤其對于多發(fā)性病變，伽瑪?shù)吨委煘槭走x；但是，伽瑪?shù)吨委熞泊嬖谝恍┎蛔?，尤其對于病變個數(shù)較多、顱內(nèi)病變發(fā)展太快的病變，急需尋求一種能配合伽瑪?shù)吨委?、加強伽瑪?shù)动熜У母行У姆椒ㄖ委燂B內(nèi)多發(fā)性轉移瘤。

1 資料與方法

1.1資料 綜合治療組(伽瑪?shù)?替莫唑胺)16例，男9例，女7例，原發(fā)灶均為肺癌，均為多發(fā)病灶，病變個數(shù)2～5個，共67個病灶，均行伽瑪?shù)吨委煵⒙?lián)合替莫唑胺正規(guī)療程。所有患者KPS評分≥70分。對照組(單純伽瑪?shù)?35例，男19例，女16例，原發(fā)灶亦均為肺癌，多發(fā)病灶，病變個數(shù)總158個。所有患者年齡55～75歲，中位年齡67歲。

1.2治療設備 采用瑞典醫(yī)科達公司B型伽瑪?shù)叮妙^架固定、1.5t MR掃描定位，治療計劃系統(tǒng)為gamma-tPS。

1.3治療方法及用藥方法

1.3.1伽瑪?shù)?固定LEKSELL頭架，從顱底到顱頂，以3 mm/層薄層全腦掃描。選擇較大準直器，寬松適形包裹，最后將患者安置在伽瑪?shù)吨委煷采线M行照射。兩組病例伽瑪?shù)吨委煑l件一致，無顯著差別，腫瘤中心劑量29～42 Gy,平均(38±5.6)Gy；周邊劑量14～18 Gy，平均(16.1±2.8)Gy。

1.3.2替莫唑胺用藥方法 伽瑪?shù)吨委? d后使用替莫唑胺單藥化學治療,嚴格按照第一療程藥量150 mg·m-2·d-1, 第二療程開始藥量200 mg·m-2·d-1，1次/d，連用5 d為1個療程，每4 w重復1次，共6個療程。

1.4療效評價 伽瑪?shù)吨委熃Y束后每3個月進行顱內(nèi)病灶影像學評價，按照WHO標準分為：完全緩解(CR)：可見的病變完全消失，至少維持4 w以上；部分緩解(PR)：病變縮小50%以上，至少維持4 w且無復發(fā)病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定(SD)：無變化，腫瘤消退不足50%或增大不足25%；進展(PD)：腫瘤增大超過25%或出現(xiàn)新的病灶。

1.5統(tǒng)計學方法 應用SPSS15.0軟件行χ2檢驗。

2 結 果

兩組均在伽瑪?shù)吨委熃Y束后9個月復查時取得最高的有效率：綜合治療組CR 18個、PR 38個、SD 9個、PD 2個，有效率(CR+PR)為83.5%(56/67)；對照組CR 30個、PR 67個、SD 45個、PD 16個，有效率為61.39%(97/158)。對照組于伽瑪?shù)逗?個月開始觀察到有進展病例，12個月時進展率15%(25/158);綜合治療組9個月開始有進展病例，12個月時進展率為5.9%(4/67)。綜合治療組獲得更高的有效率，并且進展病例出現(xiàn)的時間明顯延后，發(fā)生比例明顯減少。

伽瑪?shù)吨委熐?1例患者中45例有不同程度的臨床癥狀和體征(頭痛、頭暈、嘔吐及肢體活動障礙)，其中綜合治療組13例，對照組32例，伽瑪?shù)逗蟀Y狀得到明顯改善，其中綜合治療組改善率為92.3%，對照組為90.6%，兩組無明顯差異。

服用替莫唑胺期間的不良反應均集中在血液學及胃腸道不良反應上，配合胃復安等，防止嘔吐，偶見血常規(guī)偏低患者，予升白細胞藥注射后可逆，繼續(xù)療程。

隨訪12個月期間，對照組病例中9個月統(tǒng)計時生存人數(shù)為 33例，12個月統(tǒng)計時31例生存；綜合治療組在12個月統(tǒng)計期內(nèi)16例無1例死亡。

3 討 論

具有腦轉移的大多數(shù)患者生存預后極差，未經(jīng)治療的多發(fā)腦轉移患者的中位生存期僅1個月〔2〕，腦轉移瘤比原發(fā)腦腫瘤發(fā)病率高10倍，腫瘤患者發(fā)生腦轉移，說明疾病病程已進入晚期，絕大多數(shù)患者在短時間內(nèi)出現(xiàn)腦水腫，繼之出現(xiàn)顱內(nèi)高壓癥狀，嚴重影響生存期，其中一部分病情發(fā)展迅速，常因腦疝死亡〔3〕。目前對于腦轉移瘤的治療多以手術、放療、化療聯(lián)合的綜合治療為主。然而由于轉移瘤的部位、系統(tǒng)疾病和其他因素等，50%的單發(fā)腦轉移瘤患者無法接受外科手術治療，這些患者和多發(fā)腦轉移瘤患者只能接受立體定向放療和全腦放療。但近年有文獻報道，腦轉移瘤病人的預后生存期與是否接受全腦放療的關系不大，因此，為減少治療并發(fā)癥，不主張首選全腦放療。而頭部伽瑪?shù)吨委熌X轉移瘤具有安全性高、并發(fā)癥少、療效確切、治療過程簡捷、痛苦性小的特點〔4～6〕。而替莫唑胺是一種小分子、脂溶性的烷化劑-咪唑四嗪類衍生物，具有抗全身及中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的作用，能較好透過血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血藥濃度高，口服給藥方便、副作用少，并且替莫唑胺的毒性蓄積對骨髓抑制影響較小。有研究表明，不到5%的患者會在治療過程中出現(xiàn)骨髓抑制，因此在治療過程中極少有患者需要推遲治療時間及調(diào)整用藥劑量〔7〕。

在替莫唑胺治療各種腦轉移瘤的兩個Ⅱ期臨床研究中，均顯示了較好的安全性、耐受性及臨床抗癌活性〔7〕。當替莫唑胺與放療同時應用時，被證明具有增敏作用。

本文通過統(tǒng)計，聯(lián)合替莫唑胺用藥的伽瑪?shù)吨委煟苁盏捷^好的近期的局控率，但仍未能最有效地阻止腫瘤進展，未能將近期的局控獲益轉化為遠期的生存獲益，推測可能是由于晚期肺癌本身的生物學行為所致，替莫唑胺的潛在獲益被全身性疾病的控制失敗所抵消。因此，通過對本文病例的分析，我們可以總結出以下幾點：①頭部伽瑪?shù)杜c口服替莫唑胺對顱內(nèi)多發(fā)轉移瘤的治療都是可行性很高的措施；②伽瑪?shù)堵?lián)合替莫唑胺應用，對顱內(nèi)轉移瘤的治療與預防新發(fā)病灶的療效較確切而且安全性高，可以有效地大幅度提高伽瑪?shù)兜挠行?，推遲腫瘤進展的發(fā)生。③替莫唑胺惡心、嘔吐的發(fā)生率較高，但大部分患者可耐受，不用藥或?qū)ΠY用藥后基本可以緩解，且在每療程結束停藥后癥狀即消失，因此可接受人群較廣，KPS評分>70分即可接受治療。

4 參考文獻

1王鐵君，懷淑君,等，立體定向放射治療在腦轉移治療中的作用〔J〕.中國老年學雜志，2010;30，2430-2.

2張清琴，岳軍艷,等.老年腦轉移瘤患者短程全腦放療的效果及預后因素〔J〕.中國老年學雜志，2012;32，2388-9.

3羅 斌，劉阿力,等.腦轉移瘤的伽瑪?shù)吨委煛睯〕.中華神經(jīng)外科雜志，2008;24，348-51.

4徐偉民，楊立群，潘 力,等.153例腦轉移瘤伽瑪?shù)动熜嚓P因素分析〔J〕.中華神經(jīng)外科雜志，1998;14：148-50.

5Aoyama H,Shirato H,Tago M,etal.Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial〔J〕.JAMA, 2006;295:2483-91.

6Diluna ML,King JTJr,Knisely JP,etal. Prognostic factors for survival after stereotactic radiosurgery vary with the number of cerebral metastases〔J〕.Cancer, 2007;109:135-45.

7崔向麗，武迎磊，孫 爽,等.替莫唑胺治療腦轉移瘤的研究進展〔J〕.藥物與臨床，2010;16：49-50.