王海波 宋文廣 房 芳 劉華群

(唐山市工人醫(yī)院放化療科，河北 唐山 063000)

在所有肺癌患者中約25%是小細(xì)胞肺癌(SCLC)，初診時(shí)約60%～70%的SCLC患者已經(jīng)處于廣泛期〔1〕。SCLC是一種分化極差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，惡性程度極高，進(jìn)展很快，極易發(fā)生轉(zhuǎn)移。SCLC的一個(gè)常見致死性原因是腦轉(zhuǎn)移〔2〕，首次就診時(shí)就有10%的患者存在腦轉(zhuǎn)移，生存期達(dá)到2年的患者中有80%的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。廣泛期的SCLC主要采用放化療聯(lián)合治療，有效率為60%～70%，中位生存期9～11個(gè)月，2年生存率僅為5%〔3〕。本研究旨在探究伊立替康聯(lián)合放療用于一線治療SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2009年11月至2013年2月，我院放化療科納入SCLC腦轉(zhuǎn)移確診病例62例。男38例，女24例，年齡48～80歲，平均49.5歲，所有病例均經(jīng)纖維支氣管鏡、胸腔鏡、CT、MRI和病理組織學(xué)等確診。所有病例均無嚴(yán)重心臟病、營養(yǎng)吸收障礙、精神神經(jīng)疾病、消化道梗阻、糖尿病。且在治療療前患者血液分析、肝功能、腎功能、心電圖及心功能均無明顯異常，預(yù)計(jì)生存時(shí)間至少3個(gè)月，所有患者無明顯化療禁忌證。聯(lián)合組患者中位年齡50(41～76)歲，ECOG評分0～2分，影像學(xué)資料顯示單發(fā)腦轉(zhuǎn)移12例，多發(fā)腦轉(zhuǎn)移18例；放療組中位年齡51(0～75)歲，ECOG評分0～2分，單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者14例，余18例為多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者。兩組患者基本情況沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，療效具有可比性。單純放療組中2例因?yàn)閲?yán)重不良反應(yīng)終止治療；聯(lián)合組1例患者終止放療，1例患者未完成化療。

1.2治療方法 62例患者均給予全腦三維適形放射治療。患者采用仰臥位，同時(shí)熱塑面罩固定體位，螺旋CT掃描定位，進(jìn)行CT圖像的三維重建，勾畫靶區(qū)和危機(jī)器官，并制定放療計(jì)劃。全腦放療照射劑量為DT 40 Gy/20次/4 w，對于后程腦轉(zhuǎn)移的患者局部病灶可適當(dāng)加量DT 10～14 Gy。在放療的同時(shí)給予地塞米松和甘露醇等降低顱內(nèi)壓。

在此基礎(chǔ)上，有30例患者采用全身化療，伊立替康(艾力，恒瑞)60 mg/m2分別在第1、8、15天靜脈滴注，同時(shí)順鉑(江蘇豪森)60 mg/m2均分在D1～3靜脈滴注，28 d為一個(gè)周期。每個(gè)周期化療前后檢查血液分析、尿糞常規(guī)、肝功能、腎功能和心電圖。所有患者均給予抑酸、止吐和保護(hù)胃黏膜等治療，根據(jù)患者檢查情況給予重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子以及其他的對癥治療〔3〕。

1.3療效評價(jià)和毒性評定標(biāo)準(zhǔn) 化療2個(gè)周期及放療結(jié)束1個(gè)月之后進(jìn)行療效評價(jià)。按RECIST實(shí)體瘤近期客觀療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，總有效率(RR)以完全緩解與部分緩解之和計(jì)算；疾病控制率(DCR)為完全緩解、部分緩解和穩(wěn)定之和。不良反應(yīng)按美國國立癌癥協(xié)會(huì)毒性反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTC3.0)和美國腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)急性放射性損傷分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估；生存(OS)和無疾生存期(PFS)分別為患者接受化療開始到死亡和疾病進(jìn)展。

2 結(jié) 果

2.1近期療效評價(jià) 62例患者均進(jìn)行了近期療效評價(jià)，兩組CR各有1例，聯(lián)合組PR 11例，SD 7例，PD 11例；放療組PR 9例，SD 2例，PD 20例。聯(lián)合組RR為40.0%，放療組組為31.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)；聯(lián)合組的DCR也顯著高于單純放療組，56.7% vs.37.5%(P=0.005)。

2.2遠(yuǎn)期療效評價(jià) 兩組中位隨訪時(shí)間為18個(gè)月，聯(lián)合組和放療組各有2例未完成治療。聯(lián)合組28例患者的PFS為5.5(4.0～5.9)個(gè)月，放療組30例患者的PFS為4.5(3.3～4.9)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)；聯(lián)合組OS為9.1(8.0～9.8)個(gè)月，放療組為7.9(7.0～8.5)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。

2.3不良反應(yīng) 62例患者均可以對不良反應(yīng)進(jìn)行記錄和評估。主要的不良反應(yīng)為消化道出現(xiàn)的惡心嘔吐和腹痛腹瀉以及骨髓抑制等，不良反應(yīng)多為Ⅰ度和Ⅱ度，Ⅲ度和Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生比較少(聯(lián)合組厭食2例，惡心嘔吐1例，遲發(fā)型腹瀉3例，腎功能損傷、疲勞各0例，白細(xì)胞下降3例，血小板下降、各丙轉(zhuǎn)氨酶升高各1例；放療組分別為12、1、1、1、2、4、4、1例)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

SCLC因?yàn)樘厥獾纳飳W(xué)特性和組織學(xué)類型，其治療和非小細(xì)胞肺癌差別比較大，腫瘤細(xì)胞的增殖速度較快，惡性程度極高，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，對放化療比較敏感，僅在極少數(shù)早期的患者中才選用手術(shù)治療。SCLC出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移提示疾病已經(jīng)進(jìn)入廣泛期。SCLC腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后與轉(zhuǎn)移被發(fā)現(xiàn)的時(shí)間早晚、轉(zhuǎn)移灶的大小和數(shù)量、孤立病灶是否處于要害部位、有無明顯癥狀和體征、與原發(fā)肺癌的發(fā)病間隔時(shí)間以及有無其他部位轉(zhuǎn)移等有關(guān)。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，患者的自然生存時(shí)間大約是1～3個(gè)月，且大多數(shù)患者伴有顱內(nèi)高壓癥狀及肢體、語言障礙等，腦轉(zhuǎn)移一旦發(fā)生，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后不良〔4〕。

研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者血腦屏障已經(jīng)被破壞，藥物可以在顱內(nèi)達(dá)到一定的有效濃度，同時(shí)放療也可以進(jìn)一步限制血腦屏障的功能，當(dāng)放射劑量達(dá)到30 Gy時(shí)，腦脊液中抗腫瘤藥物如順鉑的濃度可以達(dá)到最高〔5〕。所以對于有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者，放療可以使血腦屏障進(jìn)一步開放，促進(jìn)化療藥物進(jìn)入腦內(nèi)，放化療的聯(lián)合治療可以增強(qiáng)殺滅腫瘤細(xì)胞的協(xié)同作用。

伊立替康是一種細(xì)胞周期特異性殺滅腫瘤細(xì)胞的藥物，是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑。伊立替康進(jìn)入體內(nèi)被代謝為有效成分SN38，與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ結(jié)合后，抑制該酶的作用，從而在DNA復(fù)制期使解開的雙鏈不能重新結(jié)合，影響了RNA的合成〔6〕。伊立替康殺滅腫瘤細(xì)胞比較明顯，同時(shí)毒副作用比較小，患者耐受性比較好。臨床研究表明伊立替康治療復(fù)發(fā)的SCLC緩解率30%～69%〔7〕。2002年日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)公布的一個(gè)Ⅲ期臨床隨機(jī)結(jié)果表明伊立替康聯(lián)合順鉑治療廣泛期SCLC療效優(yōu)于經(jīng)典方案足葉乙甙聯(lián)合順鉑，患者的生存期明顯延長，同時(shí)骨髓抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生率低于EP方案，患者耐受性較好〔8〕。

本文結(jié)果提示，伊立替康聯(lián)合放療一線治療小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者療效可靠、毒副作用較輕，患者耐受性較好，有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 參考文獻(xiàn)

1Siegel R，Ma J，Zou Z，etal.Cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin，2014；64(1)：9-29.

2晏 淼，張為民，鄭義同，等.伊立替康聯(lián)合奈達(dá)鉑二線治療小細(xì)胞肺癌的臨床觀察〔J〕.腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2008;21(4):319-20.

3陳麗昆，劉國貞，徐光川.全腦放射促進(jìn)順鉑通過血腦屏障的研究〔J〕.癌癥，2001；20(3):291-3.

4Sahmoun AE，Case LD，Chavour S，etal.Hypertension and risk of brain metastasis from small cell lung cancer：a retrospective followup study〔J〕.Anticancer Res,2004,〔Epub ahead of print〕.

5Bex A，Sonke GS，Pos FJ，etal.Symptomatic brain metastases from small-cell carcinoma of the urinary bladder：the Newtherlands cancer institute experience and literature review〔J〕.Ann Oncol,2010;21(11):2240-5.

6Pechoux CL，Laplanche A，F(xiàn)aivre CF，etal.Clinical neurological outcome and quality of life among paients with limited small-cell cancer treated with two different doses of prophylactic cranial irradiation in the intergroup phaseⅢtrail (PCI99-01，EORTC 22003-08004，RTOG 0212 and IFCT 99-01)〔J〕.Ann Oncol,2011;22(5):1154-63.

7Hirose T，Horichi N，Ohmori T，etal.PhaseⅡstudy of irinotecan and carboplatinin patients with the refractory or relapsed small cell lung cancer〔J〕.Lung Cancer,2003;40(3):333-8.

8Ichiki M，Gohara R，Rikimaru T，etal.Combination chemotherapy with irinotecan and ifosfamide as second-line treatment of refractory orsensitive relapsed small cell lung cancer：a phaseⅡstudy〔J〕.Chemotherapy,2003;49(4):200-5.