周 昱，夏正坤

兒童腎病綜合征是兒科常見的腎臟疾病之一，其發(fā)病率僅次于急性腎小球腎炎。根據(jù)其致病原因可以分為原發(fā)性、繼發(fā)性及先天性。根據(jù)2001年中華兒科學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)組的定義，原發(fā)性腎病綜合征是一組大量蛋白尿(>50 mg·kg-1·d-1)、低蛋白血癥(<30 g/L)、高脂血癥(膽固醇>5.7 mmol/L)、明顯水腫的綜合征，其中前兩項(xiàng)為診斷所必需[1]。繼發(fā)性腎病是指病因明確的腎病綜合征，可由免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)、糖尿病、感染(如乙肝病毒等)、循環(huán)系統(tǒng)疾病、藥物中毒等引起，其部分臨床表現(xiàn)與原發(fā)性腎病綜合征相似。無(wú)論何種類型的腎病綜合征，一旦確診后應(yīng)根據(jù)中華兒科學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)組診療指南立即采取有效的措施進(jìn)行個(gè)體化治療，以減輕或避免并發(fā)癥的發(fā)生。目前臨床上兒童原發(fā)性及繼發(fā)性腎病綜合征主要首選糖皮質(zhì)激素治療，對(duì)難治性腎病綜合征采用免疫抑制劑聯(lián)合治療。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的新型免疫抑制劑被開發(fā)及應(yīng)用。生物制劑治療是指應(yīng)用生物大分子進(jìn)行治療的方法[2]，包括細(xì)胞免疫治療、基因治療、細(xì)胞靶向治療等，目前較成熟的是生物細(xì)胞免疫治療，已經(jīng)受到越來(lái)越多的認(rèn)可，尤其是對(duì)腫瘤的治療[3-4]。近年來(lái)，生物制劑用于治療腎臟疾病成為臨床熱點(diǎn)，為難治性的原發(fā)性和繼發(fā)性腎病綜合征提供了更多有效的治療方法。本文就生物制劑的分類、生物制劑治療原發(fā)性及繼發(fā)性腎病綜合征的臨床應(yīng)用及生物治療的應(yīng)用前景進(jìn)行綜述。

1 兒童腎病綜合征的治療現(xiàn)狀

兒童腎病綜合征的首選治療仍以糖皮質(zhì)激素中長(zhǎng)程療法為主[5]。1917年Esherich首次提出免疫反應(yīng)參與腎臟疾病的發(fā)生與發(fā)展，20世紀(jì)60年代開始將免疫抑制劑應(yīng)用于腎病綜合征，隨著對(duì)藥物學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的深入研究，越來(lái)越多的免疫抑制劑已取得較好的臨床療效[6-7]。由于腎病綜合征患者的病情不一，對(duì)免疫抑制劑的敏感程度和耐受能力差異亦較大，目前臨床上主要采用個(gè)體化的糖皮質(zhì)激素治療或糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑聯(lián)合治療的方案。然而，越來(lái)越多的難治性腎病綜合征患者表現(xiàn)為頻繁復(fù)發(fā)、激素依賴或激素耐藥，而生物制劑治療既能達(dá)到免疫抑制的效果，又能最大限度地減少藥物不良反應(yīng)，為兒童腎病綜合征的治療提供了新的方法和選擇。

2 生物制劑的分類[8]

2.1 抗體類

2.1.1 多克隆抗淋巴細(xì)胞 抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)和抗胸腺球蛋白(ATG)。

2.1.2 單克隆抗體 抗CD3單克隆抗體(OKT3，莫羅莫那)、抗CD4單克隆抗體(OKT4)、抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)、抗CD25單克隆抗體(巴利昔單抗、達(dá)珠單抗)、抗腫瘤壞死因子(TNF)-α單克隆抗體(英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普)、抗淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原(LFA)-1單克隆抗體、抗細(xì)胞間黏附因子(ICAM)-1單克隆抗體、抗表皮生長(zhǎng)因子受體(EGF-R)單克隆抗體(西妥昔單抗)、抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)單克隆抗體(貝伐單抗)、抗整合素受體抗體(那他珠單抗)、抗人類表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)-2單克隆抗體(曲妥珠單抗)、抗免疫球蛋白(Ig)-E單克隆抗體(奧馬珠單抗)、抗Tac單克隆抗體(賽尼哌)。

2.2 融合蛋白質(zhì)

2.2.1 球蛋白類 細(xì)胞毒T細(xì)胞抗原4(CTLA4Ig)和重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(rhTNFR:Fc，益賽普)。

2.2.2 毒素類 IL-2 toxin。

2.3 細(xì)胞因子及其受體 白介素(IL)-2、IL-4、IL-10、IL-11、干擾素(IFN)-α、IFN-γ及其受體等。

3 原發(fā)性腎病綜合征的生物治療

3.1 抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗) (1)作用機(jī)制：利妥昔單抗是1997年被批準(zhǔn)用于治療腫瘤的人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體。CD20在B細(xì)胞中呈高表達(dá)水平，利妥昔單抗與相應(yīng)抗原結(jié)合后可以抑制B細(xì)胞的增殖和分化，最后導(dǎo)致凋亡[9]。利妥昔單抗清除B淋巴細(xì)胞的機(jī)制包括[10]:①補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性效應(yīng)(CDC):利妥昔單抗與補(bǔ)體C1q結(jié)合，使補(bǔ)體固定于有抗體分子包被的腫瘤細(xì)胞表面，介導(dǎo)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用；②抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性效應(yīng)(ADCC):利妥昔單抗分子的Fc片段與各種效應(yīng)細(xì)胞(包括腫瘤細(xì)胞)表面Fc受體結(jié)合，激活效應(yīng)細(xì)胞，釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)，介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒途徑。由于Fc受體的多態(tài)性，患者對(duì)利妥昔單抗的敏感程度不盡相同；③直接誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞的凋亡[11]:CD20觸發(fā)凋亡信號(hào)導(dǎo)致B細(xì)胞破裂[12]。(2)使用方法：根據(jù)2011年南京軍區(qū)南京總醫(yī)院夏正坤等[13]首次報(bào)道的國(guó)內(nèi)第1例成功使用利妥昔單抗治療兒童硬化性腎炎的方法，用藥前采血查CD20+計(jì)數(shù)高者，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量計(jì)算法，按體表面積375 mg/m2計(jì)算利妥昔單抗用量，將其稀釋于5%葡萄糖注射液中緩慢靜脈滴注，1次/月，連續(xù)使用2次，或1次/周，連續(xù)使用2～4次，用藥前半小時(shí)靜脈注射異丙嗪(非那根)0.5～1.0 mg/kg,用藥前5～10 min靜脈推注地塞米松0.1～0.3 mg/kg。(3)療效及安全性：南京軍區(qū)南京總醫(yī)院兒科首例經(jīng)治療的患兒在2次治療后3個(gè)月時(shí)復(fù)查尿蛋白明顯減少，血清蛋白及膽固醇恢復(fù)正常，未發(fā)生任何不良反應(yīng)。迄今對(duì)利妥昔單抗治療兒童原發(fā)性腎病綜合征的一些個(gè)案報(bào)道、大樣本報(bào)道及回顧性調(diào)查的結(jié)果見表1。2004年，Benz等[14]首次報(bào)道了1例使用利妥昔單抗治療頻繁復(fù)發(fā)與激素耐藥的原發(fā)性腎病綜合征患兒，到目前為止無(wú)復(fù)發(fā)。2008年，法國(guó)Guigonis等[15]報(bào)道了對(duì)22例激素依賴性腎病綜合征患者的前瞻性多中心的治療研究，其中19例(86%)完全或部分緩解，9例未再?gòu)?fù)發(fā)；9例(41%)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，其中較為嚴(yán)重的4例分別表現(xiàn)為心律失常、一過性的支氣管痙攣、嚴(yán)重的輪狀病毒性腸炎及中性粒細(xì)胞減少伴齒齦炎。2010年，Prytula等[16]報(bào)道了70例利妥昔單抗治療腎病綜合征的回顧性調(diào)查，其中65例(93%)治療有效；19例(27%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中3例發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，分別為嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)、重癥感染、粒細(xì)胞缺乏癥和敗血癥。2010年，Gulati等[17]報(bào)道了24例利用利妥昔單抗治療激素依賴性腎病綜合征的患兒，其中20例(83.3%)治療緩解，3例(12.5%)出現(xiàn)輕度的輸液反應(yīng)。2012年，Kemper等[18]對(duì)37例難治性激素靈敏度腎病患兒進(jìn)行了調(diào)查，其中26例(70%)治療有效，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

3.2 多克隆抗淋巴細(xì)胞 (1)作用機(jī)制： ALG是直接抗淋巴細(xì)胞的抗體，可與淋巴細(xì)胞相結(jié)合，特異性高，在補(bǔ)體的共同作用下，使淋巴細(xì)胞裂解，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的凋亡[19]。

表1 利妥昔單抗治療兒童原發(fā)性腎病綜合征的效果

Table1 Efficacy of rituximab in children with primary nephrotic syndrome

ATG是用人的胸腺細(xì)胞免疫馬、兔等動(dòng)物，抽取致敏動(dòng)物的血液，經(jīng)分離純化而得，其作用機(jī)制同ALG[20]。目前多用于治療腎移植術(shù)后耐激素性排斥反應(yīng)及再生障礙性貧血[21-23]。(2)使用方法：ALG按照20～30 mg·kg-1·次-1，稀釋于0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/2～3 d，共5次。ATG按照2～5 mg·kg-1·d-1，稀釋后靜脈滴注，共5 d。(3)不良反應(yīng)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、肺部感染、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和血小板計(jì)數(shù)減少、呼吸困難、胸痛、哮喘、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，個(gè)別病例有發(fā)生過敏性休克的報(bào)道[24-25]。

3.3 OKT3(1)作用機(jī)制：OKT3是一種免疫調(diào)節(jié)劑,對(duì)T細(xì)胞的多種功能產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，可作用于存在人類T細(xì)胞膜上并與其抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)相結(jié)合的CD3分子，從而影響該分子傳遞活化信號(hào)的功能，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放，并因此阻斷效應(yīng)細(xì)胞的增殖和功能[26]。(2)使用方法：OKT3按照5～10 mg/d，稀釋于100 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，連續(xù)使用5～14 d。2004年，郝建峰等[27]報(bào)道了1例成人難治性腎病綜合征患者通過體外分離健康O型血單核細(xì)胞，然后與抗CD3單抗和IL-2共同培養(yǎng)制備CD3AK細(xì)胞，培養(yǎng)7 d后使用，每次靜脈輸入細(xì)胞數(shù)(4～5)×108個(gè)，1次/3 d，共3次。輸注細(xì)胞當(dāng)天不使用IL-2，之后1次/d皮下注射IL-2 10萬(wàn)U ，共9次。(3)療效及安全性：CD3AK細(xì)胞治療結(jié)束3周后，查患者24 h尿蛋白明顯下降，血漿清蛋白明顯升高，治療過程中無(wú)明顯不良反應(yīng)，僅尿素氮水平升高，考慮系IL-2所引起。另有報(bào)道顯示，在抗CD3單抗治療2 d內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的比例較常規(guī)治療高，大部分患者表現(xiàn)為發(fā)熱(73%，其中2%體溫升至40 ℃或更高)和寒顫(57%)；有8%患者出現(xiàn)其他不良反應(yīng)，包括呼吸困難(21%)、胸痛(14%)、嘔吐(13%)、哮喘(11%)、惡心(11%)、腹瀉(10%)及震顫(10%)；不足2%的患者在第1次注射后有致命性嚴(yán)重肺水腫[28]。

4 繼發(fā)性腎病綜合征的生物治療

4.1 利妥昔單抗治療狼瘡性腎炎 2005年，Sfikakis等[29]報(bào)道了利妥昔單抗治療10例狼瘡性腎炎的效果，給予標(biāo)準(zhǔn)劑量375 mg/m2，1次/周，連續(xù)使用4周，同時(shí)聯(lián)合強(qiáng)的松0.5 mg·kg-1·d-1口服治療；隨訪1年發(fā)現(xiàn)，其中8例患者達(dá)到完全或者部分緩解，且其他臨床表現(xiàn)如皮疹、血小板計(jì)數(shù)減少的改善與腎炎的改善相平行。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗不僅可以使B細(xì)胞數(shù)量下降，同時(shí)抑制B細(xì)胞表面分子CD40和CD80(T細(xì)胞激活的共刺激分子)的表達(dá)[30]。

4.2 IFN治療乙肝病毒相關(guān)性腎炎 乙肝病毒相關(guān)性腎炎的發(fā)病與病毒相關(guān)，糖皮質(zhì)激素的使用有可能增加病毒的體內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致免疫復(fù)合物不斷沉積于腎小球內(nèi)，因此目前不主張采用糖皮質(zhì)激素治療。而IFN具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用，可用于臨床治療乙肝病毒相關(guān)性腎炎。1999年，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院兒科的高遠(yuǎn)賦等[31]報(bào)道了使用IFN-α治療12例小兒乙肝病毒相關(guān)性腎炎的療效研究，先給予強(qiáng)的松1 mg·kg-1·d-1治療2周停藥，后給予IFN-α 100萬(wàn)U，隔天肌肉注射，維持6個(gè)月；結(jié)果顯示12例患兒經(jīng)治療后血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率為40%，HBsAg轉(zhuǎn)陰率為25%，同時(shí)尿蛋白緩解率或轉(zhuǎn)陰率為66.7%；主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為乏力、惡心、厭食、頭痛、肌痛及發(fā)熱等，多可自行消失[32]。

5 目前已上市的生物制劑的臨床應(yīng)用

5.1 抗CD25單克隆抗體 1998年以后抗CD25單克隆抗體被應(yīng)用于臨床誘導(dǎo)治療，CD25單克隆抗體是IL-2受體拮抗劑，可以特異性地抑制活化淋巴細(xì)胞表面的IL-2受體(CD25)，阻斷淋巴細(xì)胞的活化過程，目前主要用于預(yù)防腎移植術(shù)后和早期急性器官排斥。兒童推薦劑量為巴利昔單抗20 mg，分2次給藥，10 mg/次[33-36]。在器官移植后巴利昔單抗聯(lián)合三聯(lián)免疫抑制方案(環(huán)孢素A+嗎替麥考酚酯+皮質(zhì)激素)已證實(shí)為安全、有效的治療方式[37]。

5.2 TNF-α單克隆抗體 目前可使用的TNF拮抗劑有英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普等，主要應(yīng)用于克羅恩病、炎癥性腸病、強(qiáng)直性脊柱炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等多種疾病的治療[38-42]。TNF-α是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的炎性遞質(zhì)，在炎癥性腸病、強(qiáng)直性脊柱炎等多種疾病的發(fā)病過程中有重要作用。英夫利昔單抗是一種能與TNF-α特異結(jié)合的人-鼠嵌合型lgG1單克隆抗體，與體內(nèi)多種形式的TNF-α有較強(qiáng)的結(jié)合力，從而阻斷其促炎作用。目前英夫利昔單抗兒童用藥劑量參考為負(fù)荷量5 mg/kg靜脈滴注，于2 h內(nèi)滴注完，第2、6周時(shí)再分別給藥1次，之后每8周給藥1次維持。

5.3 細(xì)胞因子 IL是白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的淋巴因子，其和血細(xì)胞生長(zhǎng)因子同屬細(xì)胞因子。兩者相互協(xié)調(diào)，相互作用，共同完成造血和免疫調(diào)節(jié)功能。IL在傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖、分化及在炎性反應(yīng)中均起重要作用。目前已上市的如重組人IL-2主要用于腫瘤的生物治療[43]，IL-11主要用于腫瘤化療后血小板減少癥的治療[44]。

5.4 其他單克隆抗體 貝伐單抗是一種重組人源化、人鼠嵌合的VEGF單克隆抗體，西妥昔單抗是重組人鼠嵌合的EGF-R IgG1單克隆抗體，兩者主要通過抑制內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，延緩腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移而被應(yīng)用于腫瘤的生物治療[45]。曲妥珠單抗是人源化抗HER-2單克隆抗體，能特異性地與細(xì)胞表面的HER-2受體結(jié)合，進(jìn)一步誘導(dǎo)對(duì)這些細(xì)胞的殺傷作用，目前臨床用于乳腺癌的輔助治療[46-47]。奧馬珠單抗是重組人源化IgE單克隆抗體，可選擇性地與IgE重鏈Fc片段的Ce3區(qū)結(jié)合，降低血漿中游離IgE的水平，減少由lgE引起的生物學(xué)效應(yīng)，也可阻斷l(xiāng)gE與其受體結(jié)合，同時(shí)下調(diào)嗜堿粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞表面IgE高親和力受體表達(dá)水平[48]，主要用于過敏性哮喘的生物治療。

5.5 融合蛋白質(zhì) 益賽普是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，是一種二聚體的融合蛋白質(zhì)，含有人IgG1的Fc部分和人TNF受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，能夠與TNF受體的配體TNF結(jié)合，因而能與TNF受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TNF，從而抑制TNF與細(xì)胞表面的TNF受體結(jié)合及其相互作用,國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病等[49]。

5.6 處于試驗(yàn)階段的生物制劑 目前越來(lái)越多的生物制劑應(yīng)用到臨床治療中，同時(shí)也有一些正處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)階段，如LFA-1單克隆抗體、ICAM-1單克隆抗體等[50]。

6 小結(jié)

兒童腎病綜合征在行生物治療的選擇時(shí)需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。目前臨床上原發(fā)性腎病綜合征仍以激素治療為首選，但是患者對(duì)藥物的敏感程度不一及少部分因不良反應(yīng)較嚴(yán)重而不能接受激素治療，因此，必要時(shí)可根據(jù)個(gè)體化選擇1種或多種不同靶點(diǎn)的免疫抑制劑聯(lián)合用藥[51]，當(dāng)激素聯(lián)合免疫抑制劑仍不能緩解時(shí)，可考慮根據(jù)細(xì)胞免疫功能選擇生物制劑治療。對(duì)于繼發(fā)性腎病綜合征，如乙肝病毒相關(guān)性腎炎，激素的使用可能增加病毒的復(fù)制，故不能作為首選藥物，可考慮其他的免疫抑制劑或者生物治療。兒童腎病綜合征是一種慢性的腎臟疾病，具有病程長(zhǎng)、反復(fù)發(fā)作和不易根治等特點(diǎn)，常表現(xiàn)為頻繁復(fù)發(fā)、激素依賴或者激素耐藥，長(zhǎng)期以來(lái)一直是臨床治療中的難題，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛開展了對(duì)難治性腎病綜合征的基因型研究，以確定易感基因位點(diǎn)，為基因治療腎病綜合征提供理論基礎(chǔ)[52-53]。總之，腎病綜合征的治療前景是光明的，更多安全有效的治療方法有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組.小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療[J].中華兒科雜志，2001，39(12)：746-949.

2 羅榮城，尤長(zhǎng)宣.腫瘤生物治療新進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2005,14(2)：143-146.

3 任秀寶.肺癌的生物治療[J].中國(guó)腫瘤臨床，2011，38(24)：1491-1495.

4 李威，高全立.轉(zhuǎn)移性腎癌免疫治療研究進(jìn)展[J].國(guó)際免疫學(xué)雜志，2012，35(6)：449-452.

5 環(huán)孢素A在腎內(nèi)科的應(yīng)用專家協(xié)作組.環(huán)孢素A治療腎小球疾病的應(yīng)用共識(shí)[J].中華腎臟病雜志，2005，21(9)：556-557.

6 石永兵，馮勝.原發(fā)性腎病綜合征免疫抑制藥的研究[J].臨床藥物治療雜志，2011,9(4)：15-18.

7 魏日胞.新型免疫抑制劑在腎臟病中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2012，9(5)：247-251.

8 夏正坤.免疫抑制劑在腎病綜合征中的應(yīng)用[J].臨床兒科雜志，2007，25(4)：246-250.

9 Glennie MJ,French RR,Craqq MS，et al.Mechanisms of killing by anti-CD20monoclonal antibodies[J].Molecular Immunology,2007,44(16):3823-3837.

10 Coiffier B.Rituximab therapy in malignant lymphoma[J].Oncogene，2007，26(25)：3603-3613.

11 Glennie MJ.Mechanisms of killing by anti-CD20monclonal antibodies[J].Mol Immunol，2007，44(16)：3823-3837.

12 Shan D,Ledbetter JA,Press OW.Signaling events involved in anti-CD20-induced apoptosis of malignant human B cells[J].Cancer Immunol Immunother，2000，48(12) :673-683.

13 夏正坤，茅松，何旭，等.利妥昔單抗在兒童硬化性腎炎中的應(yīng)用[J].臨床兒科雜志，2011,29(2)：170-173.

14 Benz K,D?tsch J,Rascher W,et al.Change of the course of steroid-dependent nephrotic syndrome after rituximab therapy[J].Pediatr Nephrol，2004,19(7)：794-797.

15 Guigonis V，Dallocchio A，Baudouin V，et al.Rituximab treatment for severe steroid-or cyclosporine-dependent nephritic syndrome： a multicentric series of 22 cases[J].Pediatr Nephrol，2008，23(8)： 1269-1279.

16 Prytula A，Iijima K，Kamei K，et al.Rituximab in refractory nephrotic syndrome [J].Pediatr Nephrol，2010，25(3)： 461-468.

17 Gulati A,Sinha A,Jordan SC,et al.Efficacy and safety of treatment with rituximab for difficult steroid-resistant and -dependent nephrotic syndrome:multicentric report[J].Clin J Am Soc Nephrol，2010，5(12):2207-2212.

18 Kemper MJ,Gellermann J,Habbig S,et al.Long-term follow-up after rituximab for steroid-dependent idiopathic nephrotic syndrome[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(5):1910-1915.

19 付海霞，張曉輝，黃曉軍.異基因造血干細(xì)胞移植中抗胸腺細(xì)胞球蛋白對(duì)樹突細(xì)胞的影響[J].中華血液學(xué)雜志，2008,29(8)：574-576.

20 王云，梁輝.抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞球蛋白在血液病治療中的應(yīng)用[J].國(guó)際輸血及血液學(xué)雜志，2009,32(2)：168-173.

21 傅曉燕，謝曉恬，蔣莎義，等.抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療兒童再生障礙性貧血的臨床研究[J].中華兒科雜志，2011,49(3)：226-230.

22 邵英起，李星鑫，葛美麗，等.抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞球蛋白治療345例重型再生障礙性貧血患者的長(zhǎng)期隨訪研究[J].中華血液學(xué)雜志，2013，34(1)：30-35.

23 Wang W,Yin H,Li XB,et al.A retrospective comparison of the efficacy and safety in kidney transplant recipients with basiliximab and anti-thymocyte globulin[J].Chinese Medical Journal,2012,125(6):1135-1140.

24 Rodríguez-Reimundes E,Buron F,Chauvet C,et al.Retreatment by antithymocyte globulin for second kidney transplantation:efficacy,tolerance and safety [J].Transpl Immunol,2013,28(1):6-8.

25 Hao WJ,Zong HT,Cui YS,et al.The efficacy and safety of alemtuzumab and daclizumab versus antithymocyte globulin during organ transplantation:a meta-analysis [J].Transplant Proc，2012,44(10):2955-2960.

26 鄭駿年，謝叔良，孫曉青，等.鼠抗人CD3單克隆抗體免疫抑制機(jī)制探討[J].徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001,21(1)：26-29.

27 郝建峰，張金娣，華群，等.生物治療腎病綜合征一例報(bào)告[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2004,11(6):820.

28 陳夏，蔡懿，陳紅霞，等.單克隆抗體OKT3針副作用40例分析[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2007,7(21)：5128-5129.

29 Sfikakis PP,Boletis JN,Tsokos GC.Rituximab anti-B-cell therapy in systemic lupus erythematosus:pointing to the future [J].Curr Opin Rheumatol,2005,17(5):550-557.

30 Tokunaga M,Fujii K,Saito K,et al.Down-regulation of CD40and CD80on B cells in patients with life-threatening systemic lupus erythematosus after successful treatment with rituximab[J].Rheumatology(Oxford),2005,44(2):176-182.

31 高遠(yuǎn)賦，劉光陵，夏正坤，等.IFN-α治療小兒乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(附12例報(bào)告)[J].金陵醫(yī)院學(xué)報(bào)，1999,12(1)：24-26.

32 曹春蕊，尹勝杰，白玉如，等.干擾素治療乙肝病毒相關(guān)性腎炎的Meta分析[J].河北醫(yī)藥，2010,32(3)：325-326.

33 肖漓，石炳毅，高鈺，等.人鼠嵌合型抗IL-2R單克隆抗體誘導(dǎo)腎移植受者sHLA-G5的表達(dá)上調(diào)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2011,91(8):512-515.

34 黃勇，朱一蓓，夏瑜，等.IL-2/IL-2R對(duì)單核來(lái)源樹突狀細(xì)胞的體外分化發(fā)育和功能的作用[J].中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志,2008,28(1):61-64.

35 黎磊石.在腎移植中應(yīng)用CD25單抗誘導(dǎo)治療的體會(huì)[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2005,14(1):47-48.

36 王景枝，劉開彥，許蘭平，等.嵌合型CD25單抗治療造血干細(xì)胞移植術(shù)后急性移植物抗宿主病[J].中華內(nèi)科雜志,2008,47(11):923-925.

37 鄭哲，黃潔，楊立猛，等.巴利昔單抗聯(lián)合三聯(lián)免疫抑制方案預(yù)防心臟移植后急性排斥反應(yīng)[J].中華器官移植雜志，2012,33(5)：272-274.

38 馮楠，戈之錚.英夫利昔單抗在炎癥性腸病治療中的應(yīng)用[J].國(guó)際消化病雜志，2008,28(4)：273-276.

39 楊柏霖，林秋，陳紅錦，等.英夫利昔單抗聯(lián)合手術(shù)治療克羅恩病肛瘺的臨床療效[J].中華胃腸外科雜志，2013,16(4)：323-326.

40 張莉蕓，黃烽，張江林，等.負(fù)荷劑量英夫利昔單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床療效及療效預(yù)測(cè)因素分析[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2009，13(2):110-113.

41 Iglesias E,Torrente-Segarra V,Bou R,et al.Non-systemic juvenile idiopathic arthritis outcome after reaching clinical remission with anti-TNF-α therapy:a clinical practice observational study of patients who discontinued treatment[J].Rheumatol Int,2013.[Epub ahead of print].

42 彭曉康，詹學(xué).炎癥性腸病24例[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2012，27(19)：1495-1498.

43 盛錫楠，李峻嶺，郭軍，等.重組人源化白細(xì)胞介素2治療轉(zhuǎn)移性腎癌的臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2008,30(2)：129-133.

44 梁卉，劉華林，宋亮，等.重組人白介素11對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病化療后血小板減少的療效觀察[J].臨床兒科雜志，2011,29(5)：429-430.

45 張力，王志強(qiáng).大腸癌靶向治療進(jìn)展[J].中國(guó)癌癥雜志，2007,17(1)：18-23.

46 孫燕，李麗慶，宋三泰，等.注射用曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌臨床驗(yàn)證結(jié)果[J].中華腫瘤雜志，2003,25(6)：581-583.

47 羅揚(yáng)，張頻，方理剛，等.曲妥珠單抗輔助治療HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的遠(yuǎn)期療效和安全性[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2013,93(7)：504-507.

48 苗偉偉，汪鳳鳳，李紅巖，等.奧馬珠單抗在難治性哮喘治療中的價(jià)值[J].中華結(jié)合和呼吸雜志，2012,35(3)：198-200.

49 Hu D,Bao C,Chen S,et al.A comparison study of a recombinant tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein (rhTNFR:Fc) and methotrexate in treatment of patients with active rheumatoid arthritis in China[J].Rheumatol Int，2009,29(3):297-303.

50 劉苗，金潤(rùn)銘，姜毅，等.淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1/細(xì)胞間黏附分子-1介導(dǎo)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞體外抑瘤機(jī)制[J].白血病·淋巴瘤,2011,20(1):18-22.

51 毛華雄.激素耐藥性腎病綜合征治療方案與選擇[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2008,23(17):1320-1323.

52 張瑤，于力，于生友，等.廣東地區(qū)原發(fā)性激素耐藥型腎病綜合征患兒NPHS2、CD2AP基因突變篩查[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志,2013,28(5):341-344.

53 Benoit G，Machuca E，Nevo F，et al.Analysis of Iecessive CD2AP and ACTN4 mutations in steroid-resistant nephritic syndmme[J].Pediatr Nephrol，2010，25(3)：445-451.

來(lái)自本文更多的信息：中文文獻(xiàn)來(lái)自中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)；英文文獻(xiàn)來(lái)自PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Google學(xué)術(shù)搜索。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)與課題相關(guān)；(2)正規(guī)刊出物；(3)所引文獻(xiàn)為一次文獻(xiàn)。