黃賽平，周太光

過(guò)敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura，HSP)又稱亨-舒綜合征(Henoch-Schonlein syndrome)，是兒童時(shí)期常見(jiàn)病，以廣泛性小血管炎為主要病理改變。臨床主要表現(xiàn)為皮膚紫癜、消化道損傷、關(guān)節(jié)炎和腎損傷四聯(lián)征。為一種自身免疫性疾病，且發(fā)病率有升高趨勢(shì)。30%～60%的患兒有腎臟功能受損的臨床表現(xiàn)，常發(fā)生于起病2～3個(gè)月內(nèi)，臨床上有血尿、蛋白尿或管型尿以及伴有血壓增高及水腫時(shí)，稱為紫癜性腎炎(Henoch-Schonlein purpuritic nephritis,HSPN)。腎損傷是決定HSP遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)。HSP病程越長(zhǎng)，反復(fù)次數(shù)越多，HSPN發(fā)生率就越高。雖多數(shù)HSPN預(yù)后較好，但有部分患兒病情持續(xù)進(jìn)展，最終導(dǎo)致終末期腎衰竭。HSPN是兒童最常見(jiàn)的三大繼發(fā)性腎小球疾病之一，若能早期發(fā)現(xiàn)預(yù)示HSP嚴(yán)重腎損傷的蛋白標(biāo)志物，對(duì)于指導(dǎo)HSP的治療、判斷其預(yù)后、及早采取干預(yù)措施尤為重要。目前確診HSP腎損傷最可靠的證據(jù)是腎活檢，但因腎穿刺損傷風(fēng)險(xiǎn)較大，多數(shù)患兒及其家屬難以接受。故尋求能作為早期預(yù)示嚴(yán)重腎損傷的血清學(xué)內(nèi)源性標(biāo)志物受到醫(yī)學(xué)界越來(lái)越多的關(guān)注。因HSP的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，認(rèn)為免疫機(jī)制是引起腎實(shí)質(zhì)損傷的關(guān)鍵，主要為體液免疫異常、細(xì)胞免疫反應(yīng)紊亂、細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)的異常釋放、凝血與纖溶紊亂和基因多態(tài)性改變。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于此方面做了許多實(shí)驗(yàn)性研究，分別報(bào)道了在不做腎臟穿刺病理學(xué)檢測(cè)下的早期腎損傷的血清學(xué)的各種敏感指標(biāo)。本文僅針對(duì)能引起腎內(nèi)皮細(xì)胞損傷的血清學(xué)敏感指標(biāo)作一歸納。

1 血清可溶性血管細(xì)胞黏附因子1(sVCAM-1)

sVCAM-1是血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM-1)在內(nèi)皮細(xì)胞激活和損傷時(shí)從細(xì)胞表面脫落到循環(huán)中形成的。VCAM-1由激活的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)，包括腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，尤其是在HSP存在免疫紊亂及炎癥的情況下，增加的白介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等細(xì)胞因子使得腎小管上皮細(xì)胞VCAM-1表達(dá)明顯增多，進(jìn)而引起sVCAM-1的明顯升高，sVCAM-1屬于免疫球蛋白黏附超族群黏附分子，升高的血清sVCAM -1與白細(xì)胞表面上的整合素ⅥA -4結(jié)合，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞向腎小球內(nèi)浸潤(rùn)，促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，造成微循環(huán)的障礙，形成缺血-炎癥的惡性循環(huán)[1]。另外黏附和激活后的白細(xì)胞可釋放大量氧自由基，促進(jìn)低密度脂蛋白的形成，進(jìn)而損傷VEC和平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致腎毛細(xì)血管網(wǎng)的循環(huán)障礙，造成腎VEC損傷[2]。

研究顯示HSPN患兒在急性期及恢復(fù)期血清sVCAM-1水平都有明顯增高，且急性期水平遠(yuǎn)高于恢復(fù)期，故sVCAM-1水平可反映HSPN患兒的腎臟受損程度以及預(yù)后情況、疾病的進(jìn)展或反復(fù)，對(duì)于HSPN的預(yù)后和治療的判斷有重要意義[3]。

2 結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)

CTGF是富含半胱氨酸的有349個(gè)氨基酸的一種多肽，是CCN家族的一分子，是由人類臍帶內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種促細(xì)胞分裂素，隨著血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的增強(qiáng)以及缺氧狀態(tài)進(jìn)一步惡化，CTGF在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)的調(diào)控下表達(dá)增強(qiáng)，可促進(jìn)膠原纖維的生成和沉積，誘導(dǎo)纖維結(jié)合素的表達(dá)，并介導(dǎo)細(xì)胞黏附、遷移、凋亡，促進(jìn)成纖維細(xì)胞逐漸向成肌纖維細(xì)胞的分化，起到促纖維化作用[4]；HSP患兒由于缺氧、炎性遞質(zhì)及細(xì)胞體液免疫功能的紊亂，導(dǎo)致CTGF的mRNA上調(diào)，CTGF蛋白水平的增加，腎小血管系膜細(xì)胞的增生、基質(zhì)細(xì)胞的堆積，病情進(jìn)一步進(jìn)展，細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)代謝紊亂，腎間質(zhì)逐漸開(kāi)始纖維化甚至硬化。國(guó)外有研究報(bào)道：在正常腎臟組織里，CTGF不被檢測(cè)出，而在腎損傷嚴(yán)重的情況下，常檢測(cè)出高水平的CTGF[5-6]。國(guó)內(nèi)曾有研究證實(shí)尿或血中CTGF的比例增高可用來(lái)判斷腎損傷的預(yù)后程度，可預(yù)測(cè)其作為腎損傷的一個(gè)新的干預(yù)指標(biāo)；Kroening等[7]在研究糖尿病腎病中腎損傷與CTGF水平的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn),腎損傷時(shí)血中CTGF水平增高，而尿中的CTGF水平的增高比肌酐、尿素氮早。但CTGF是否可作為HSP腎損傷的早期敏感指標(biāo)還需進(jìn)一步證實(shí)。

3 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)運(yùn)載蛋白(NGAL)

中性粒細(xì)胞明膠酶是人體重要的基質(zhì)蛋白酶類物質(zhì)，以酶原的形式存在。在中性環(huán)境和鋅離子的共同作用下水解后活化而成，明膠酶能降解腎小球基底膜的Ⅳ型膠原和彈性蛋白等ECM,而ECM對(duì)明膠酶的活性起調(diào)節(jié)作用，兩者的相互作用對(duì)基底膜的修復(fù)起重要作用；NGAL是連接在中性粒細(xì)胞明膠酶上一種分子量為25 kDa的蛋白質(zhì)，是從活化的中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種小分子蛋白。近幾年研究表明，其在人體正常器官腎臟、胃腸道、肺臟、氣管中存在低表達(dá)，而在腎臟缺血和中毒性腎損傷動(dòng)物模型中NGAL呈現(xiàn)高表達(dá)[8-9]；英國(guó)倫敦有項(xiàng)研究顯示，在接受心臟外科手術(shù)后，發(fā)生急性腎衰竭的146例成人中，入ICU后0、2 、4、12、24、36、60 h監(jiān)測(cè)尿液中NGAL以及肌酐水平，發(fā)現(xiàn)NGAL水平明顯升高在術(shù)后4 h，而其肌酐升高的高峰則發(fā)生在術(shù)后1～3 d之后[10]。其機(jī)制可能是NGAL對(duì)急性缺血性及藥源相關(guān)性中毒所導(dǎo)致的腎損傷有積極的保護(hù)作用，能促進(jìn)腎小管細(xì)胞的增生，起到修復(fù)作用，減少腎小管細(xì)胞的凋亡，尤其在腎纖維化時(shí)，NGAL可保護(hù)中性粒細(xì)胞明膠酶進(jìn)而促進(jìn)ECM的降解，還能通過(guò)增加肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的水平來(lái)加速修復(fù)纖維化的腎單位。

HSP是一種免疫機(jī)制紊亂引起的以小血管為主的系統(tǒng)性血管炎，累積全身多個(gè)臟器，尤其是腎臟，引起腎小球、腎小管以及腎間質(zhì)的血管炎，進(jìn)而引起腎小血管的缺血、變質(zhì)、增生、纖維化；腎臟分泌的明膠酶明顯增加，繼而NGAL水平也隨之增高，因此推測(cè)NGAL 可以作為早期腎損傷的血清學(xué)指標(biāo)。鑒于這個(gè)可能，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)兒科免疫組曾有過(guò)類似的研究，證實(shí)其可以作為早期診斷腎損傷的血清學(xué)指標(biāo)[11]，同時(shí)還可以用于腎臟受累的程度及預(yù)后的評(píng)估。

4 血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cystain-C)

Cystain-C是一種內(nèi)源性的溶酶體的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是所有有核細(xì)胞產(chǎn)生的非糖基化的13-伴侶的堿性蛋白[12]，屬于管家基因，能在所有有核細(xì)胞表達(dá)，并且持續(xù)性分泌；Cystain-C能大量地濾過(guò)于腎小球，且?guī)缀跞坑山诵」苤匚蘸头纸獯x；另外腎小管常不分泌Cystain-C，很少能經(jīng)腎外途徑排泄，性質(zhì)較穩(wěn)定，不因肌肉容量、炎癥、個(gè)體、性別、年齡、活動(dòng)、溶血、膽紅素、三酰甘油以及腎前因素的變化而改變[13-14]，是能反映腎小球?yàn)V過(guò)率的內(nèi)源性標(biāo)志物。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外已有多篇報(bào)道認(rèn)為Cystain-C較血肌酐與尿素氮更能敏感地反映腎小球?yàn)V過(guò)功能[13,15]。但是這一系列的研究均是建立在承認(rèn)腎臟疾病的基礎(chǔ)上，對(duì)兒童慢性腎臟疾病的臨床監(jiān)測(cè)評(píng)估還缺乏可靠的數(shù)據(jù)。目前國(guó)內(nèi)以金標(biāo)準(zhǔn)為對(duì)照評(píng)價(jià)已診斷慢性腎臟疾病患兒Cystain-C水平的研究報(bào)道尚少，Cho等[16]研究再次證實(shí)Cystain-C與腎小球?yàn)V過(guò)率之間是正性雙曲線關(guān)系，提示在患兒腎功能輕度下降時(shí)Cystain-C比肌酐、尿素氮更具早期診斷意義和較高的準(zhǔn)確性；但其在HSP能否作為早期診斷腎損傷的指標(biāo)，目前報(bào)道較少。且研究大多是趨向于Cystain-C聯(lián)合其他相關(guān)性敏感指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)腎損傷。羅育春等[17]研究表明血清Cystain-C聯(lián)合尿蛋白十二烷基硫酸鈉-瓊脂糖凝膠(SDS-AGE)檢測(cè)在HSP早期腎損傷中的臨床診斷中具有重要的價(jià)值，且Cystain-C比肌酐、尿素氮的血清學(xué)水平增高更顯著，且更早。國(guó)內(nèi)外學(xué)者大多認(rèn)為Cystain-C有早期診斷HSP腎損傷的臨床價(jià)值，但至于是否會(huì)比尿微量清蛋白及尿微球蛋白更早反映腎損傷有待于進(jìn)一步研究。

5 VEGF

VEGF又稱作血管通透因子，最初被認(rèn)為是一種促細(xì)胞分裂素，在各種刺激下，尤其是低氧的情況下，能通過(guò)與特殊的受體如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2相結(jié)合，起到血管再生、修復(fù)受傷血管的功能和增加血管的通透性作用；尤其是在腎小管性酸中毒上皮細(xì)胞中，VEGF更能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞促進(jìn)腎小單位的生成以及微血管形成；曾有報(bào)道VEGF在腎損傷的各個(gè)階段水平明顯不同，在腎損傷的前兩個(gè)階段，VEGF水平明顯增高，而在后兩個(gè)階段其水平逐漸下降，并呈低表達(dá)；曾雪琪等[18]研究證實(shí)在HSPN時(shí)VEGF水平顯著增高，明顯高于未造成腎損傷的HSP；Tashiro等[19]證實(shí)腎損傷時(shí)腎臟血管上皮細(xì)胞分別通過(guò)自分泌和旁分泌兩條途徑分泌VEGF，以提高腎單位中VEGF水平，達(dá)到修復(fù)及增加上皮細(xì)胞通透性的目的；此次研究再次證實(shí)，腎單位早期損傷，VEGF水平隨著腎損傷嚴(yán)重程度的增加而增加，一旦達(dá)到腎病協(xié)作中心規(guī)定的第三階段，VEGF的分泌水平開(kāi)始逐漸下降。Avihingsanon等[20]通過(guò)狼瘡性腎炎中VEGF表達(dá)研究再次闡明,VEGF在修復(fù)腎臟微血管的內(nèi)皮細(xì)胞方面起著非常重要的作用，且發(fā)現(xiàn)VEGF可作為狼瘡性腎炎預(yù)后判斷的一個(gè)重要指標(biāo),其研究推測(cè)VEGF可作為腎臟功能短期損傷時(shí)早期診斷的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)；但此觀點(diǎn)暫處于推測(cè)階段，還未進(jìn)一步證實(shí)。

6 基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)與基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)

MMP是一種關(guān)于可修復(fù)ECM的關(guān)鍵蛋白水解酶，也是惟一發(fā)現(xiàn)能降解纖維蛋白的一種酶類，其主要作用是參與α-平滑肌肌紅蛋白以及基質(zhì)細(xì)胞的降解，通過(guò)分解細(xì)胞外基質(zhì)以破壞細(xì)胞支架的完整性及細(xì)胞間緊密連接的穩(wěn)固性，進(jìn)而引起腎小球、腎小管損傷；而MMP-2(明膠酶A)及MMP-9(明膠酶B)是最主要的金屬依賴性蛋白酶超基因家族中的兩種。MMP-2在HSP的發(fā)病過(guò)程中發(fā)病機(jī)制[21-22]：在HSP的發(fā)展過(guò)程中，由于炎性遞質(zhì)以及單核巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(EPK)、纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)、TGF-β以及腎素的相互調(diào)節(jié)，機(jī)體血液中的膜型基質(zhì)金屬蛋白酶(MT1-MMP)的水平明顯增加，而MT1-MMP為MMP-2的前體，促進(jìn)MMP-2基因表達(dá)調(diào)控水平的增高，進(jìn)而使血清中的MMP-2水平顯著增加；抑制降解蛋白酶(TIMP)的水平并未升高，致使TIMP與抑制基質(zhì)蛋白酶的分解平衡失調(diào)，MMPs的水平明顯增高，對(duì)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞上的纖維成分降解的作用增強(qiáng)，導(dǎo)致腎臟基質(zhì)細(xì)胞膜的分解增多，造成腎臟細(xì)胞膜的損傷以及α-平滑肌肌紅蛋白受損，從而引起腎小球功能及結(jié)構(gòu)的損傷。Furuichi等[23]在糖尿病腎病的研究中證實(shí)MMP-2、MT1-MMP在腎損傷中起著重要的作用，MMP-2、MT1-MMP、TIMP三者相互作用促成ECM的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，一旦平衡失調(diào)，ECM結(jié)構(gòu)的破壞，進(jìn)而出現(xiàn)腎實(shí)質(zhì)器官的損傷。MMP-9也就是明膠酶B，主要以明膠、Ⅳ型膠原、Ⅴ型膠原、Ⅶ型膠原、彈性蛋白、黏連蛋白等ECM成分為底物進(jìn)行降解[24]，其中黏連蛋白、Ⅳ型膠原是腎小球和腎小管上皮基底膜的主要成分，其發(fā)病機(jī)制類似于MMP-2。Danilewicz等[22]與Qin等[25]的研究發(fā)現(xiàn)在HSP整個(gè)過(guò)程中，MMP-9、TIMP兩者的水平在尿和血清均明顯增高，且血清MMP-9水平更高。故推測(cè)MMP-2、MMP-9可作為早期診斷HSPN的敏感指標(biāo)。

7 展望

HSP腎損傷的機(jī)制暫未完全明確，隨著分子蛋白水平的研究取得突破性的進(jìn)展，預(yù)示HSP早期嚴(yán)重腎損傷的分子標(biāo)志物不斷被發(fā)現(xiàn)，對(duì)HSP早期干預(yù)及預(yù)后判斷又邁進(jìn)關(guān)鍵的一步，但是上述敏感指標(biāo)尚處于研究階段，估計(jì)不久的將來(lái)，關(guān)于預(yù)示HSP的早期腎損傷分子標(biāo)志物的研究將逐一開(kāi)展，并被證實(shí)。本文就近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，希望這些在早期可預(yù)示HSP嚴(yán)重腎損傷的敏感指標(biāo)能廣泛應(yīng)用于臨床，以提高HSPN早期診斷的水平，并對(duì)HSPN臨床治療、預(yù)后以及腎臟受損程度的判斷有重要幫助。

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