韓丹壘 郭靜明 (三峽大學第一臨床醫(yī)學院血液內(nèi)科，湖北 宜昌 443000)

急性早幼粒細胞白血病(APL)由于伴有嚴重的凝血功能障礙，常常引發(fā)致命性出血，早期死亡率極高，尤其見于APL患者化療后骨髓抑制期。出血以不同形式發(fā)生于不同部位。研究〔1〕對APL患者接受全反式維甲酸(ATRA)和伊達比星治療期間發(fā)生致命性出血部位的統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)出血是出血性死亡最主要原因，并且致命性出血通常發(fā)生在誘導治療的早期。APL患者并發(fā)出血，與APL病期與患者年齡有一定的相關性，同時各種綜合因素共同作用，最終導致了APL出血，甚至死亡〔2〕。本文就APL出血機制作一綜述。

1 血小板異常

1.1 血小板數(shù)量異常 血小板減少是APL出血的重要原因〔3〕，其減少程度與出血危險性和程度有一定的相關性。其原因主要是骨髓中白血病細胞大量異常增生使得巨核系生成或成熟受抑制，從而使巨核細胞明顯減少或無巨核細胞生成，導致血小板生成障礙，數(shù)量減少。另外，藥物引起的血小板減少癥是在化療中也非常常見。

1.2 血小板功能異常 白血病患者血小板形態(tài)和功能存在缺陷〔4〕，并且對于二磷酸腺苷(ADP)、膠原、腎上腺素等刺激后血小板的聚集能力減弱。據(jù)報道血小板表面膜糖蛋白(GP)和受體存在異?！?〕，特別是 GPⅠb-Ⅸ和 GPⅡb-Ⅲa相關受體的減少和 GP Ⅳ受體的增加，而且電鏡觀察可見a顆粒減少和體積變小，以M3和M5顯著，進而表現(xiàn)為血小板的黏附、聚集和釋放功能都有不同程度的異常，臨床表現(xiàn)為出血明顯，止血困難。同時，在急性白血病中，發(fā)熱和感染可以進一步增加出血的危險性。

2 彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)

經(jīng)典DIC包括兩個過程:內(nèi)皮損傷和全身凝血系統(tǒng)活化后高凝狀態(tài)，此外，還有繼發(fā)纖溶系統(tǒng)的反應。因此，存在凝血和纖溶兩項指標升高〔5〕。血小板和凝血因子消耗，導致血栓形成，組織缺血，最終導致是出血。對于APL出現(xiàn)的DIC，與經(jīng)典DIC不同的是保護蛋白C和抗凝血酶Ⅲ的水平差異〔6〕。

2.1 促凝活性物質(zhì)的釋放:組織因子(TF)、癌性促凝物質(zhì)(CP)和因子Ⅴ膜受體 TF是一種膜糖蛋白，為凝血因子Ⅶ的受體，可以活化因子Ⅶ成為Ⅶa，啟動凝血級聯(lián)反應。正常細胞表面具有凝血活性的TF基本上處于休眠狀態(tài)，當細胞膜發(fā)生改變時，激活磷脂后，可以導致TF被激活。當細胞死亡或凋亡時，TF與FⅦ形成復合物同時激活FⅦ形成TF-FⅦa，此外，在化療或放療過程中產(chǎn)生的氧自由基也可以激活處于休眠狀態(tài)的TF，從而使血小板和凝血因子消耗，最終導致出血。

CP，1975年被分離出的半胱氨酸蛋白酶，可以在沒有因子Ⅶ的情況下激活因子Ⅴ，并與因子Ⅴ膜受體結(jié)合，使局部凝血因子濃度增加，加速凝血酶原復合物的形成〔7〕。研究〔8〕發(fā)現(xiàn)CP存在于急性髓素白血病(AML)各類原始細胞中，以APL最高，這可能是導致APL凝血病發(fā)生的又一潛在原因，且與病情嚴重程度有關。

2.2 細胞因子的釋放和黏附分子的作用 白血病細胞可以分泌白細胞介素(IL)-1和腫瘤壞死因子(TNF)-α，它們可以誘內(nèi)皮細胞表達TF和1型纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)，下調(diào)血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)的表達，導致局部高凝狀態(tài)。TM是血管內(nèi)皮的一個膜受體，能與凝血酶結(jié)合形成復合物而激活抗凝蛋白C，上調(diào)TF與下調(diào)抗凝血的TM/蛋白C系統(tǒng)，使正常成血栓抗凝內(nèi)皮轉(zhuǎn)換成趨血栓阻塞性內(nèi)皮〔9〕。白血病細胞表面和(或)其反受體表達黏附分子例如，細胞間黏附分子(ICAM)-1或血管細胞黏附分子(VCAM)-1〔9〕，可以使內(nèi)皮細胞、血小板和白細胞和宿主細胞之間直接相互作用，白血病細胞附著血管內(nèi)皮細胞促進局部血管壁凝血激活，造成微血栓形成。

2.3 膜微粒(MP)的作用 這些細胞源性膜碎片大約有0.1～1.0 μm，可以來自正常細胞，如血小板、血細胞等，也可以來源于白血病細胞。APL細胞表達高水平的TF〔10〕，所以來源于白血病細胞的MP也帶有TF。在APL患者中，循環(huán)MP多數(shù)來自APL前髓細胞，TF-MP可以通過P-選擇素促進細胞和血小板結(jié)合到中性粒細胞和單核細胞上，因此，MPs可能直接或者間接地激活凝血。研究〔11〕表明MPs上TF的高表達與生存率降低和靜脈血栓形成率有較高的相關性。其他MP相關蛋白包括組織纖溶酶原激活劑(tPA)，PAI-1和膜聯(lián)蛋白Ⅱ(Annexin Ⅱ)等〔12〕。

3 纖維蛋白溶解作用

纖溶在APL并發(fā)出血中也發(fā)揮著重要作用，并與DIC同時存在，多種因素綜合作用導致纖溶亢進。AnnexinⅡ，作為與纖維蛋白溶解酶原(PLT)和tPA的共受體，具有調(diào)節(jié)纖維蛋白溶解系統(tǒng)的功能〔13〕。研究〔14〕表明，APL細胞異常高表達AnnexinⅡ，使得纖溶酶產(chǎn)生增加，在急性早幼粒細胞白血病細胞株(NB4細胞株)細胞培養(yǎng)體系中加入ATRA后，在24 h內(nèi)的AnnexinⅡ轉(zhuǎn)錄減少，72 h后達到最低點，說明APL患者纖溶亢進可以被ATRA抑制。siRNA靶向作用于AnnexinⅡ可以導致tPA依賴的纖溶酶下降。同時，AnnexinⅡcDNA轉(zhuǎn)染子刺激纖溶酶的產(chǎn)生。證實了AnnexinⅡ在APL的纖溶作用中起著重要作用。人類微血管內(nèi)皮細胞中表達的AnnexinⅡ，在腦微血管內(nèi)皮細胞的數(shù)量比從身體其他部位的血管內(nèi)皮細胞高得多，這一發(fā)現(xiàn)可能解釋了顱內(nèi)出血是APL出血最常見的原因〔15〕。也有研究〔16〕表明，在急性白血病出現(xiàn)纖溶亢進部分原因是由于α2纖溶酶抑制物(α2-PI)，凝血酶激活的纖溶抑制物(TAFI)活性降低所致，且 TAFI活性與出血程度呈顯著負相關。

4 血管因素

白血病細胞的高氧消耗導致腦、肺嚴重低氧血癥，引起血管壁內(nèi)皮損傷;大量異常的白血病細胞增生浸潤，可使血管內(nèi)皮損傷，血管通透性增高而導致出血;當發(fā)生白細胞淤滯癥時，白血病細胞變形性小而致血液黏度升高，由于血流緩慢，使得大量白血病細胞在微循環(huán)淤滯，血管壁缺氧，從而血管內(nèi)皮損傷，引起出血。另外，一些化療藥物，也可以對細胞和組織產(chǎn)生一定的損傷，可以破壞血管壁，或在血管受損處堆積加重血管損傷。感染內(nèi)毒素亦可損害血管壁，導致出血〔17〕。

5 蛋白水解

白血病出血的一部分原因是蛋白水解，包括纖維蛋白(原)溶解和粒細胞蛋白水解酶。白血病細胞含有豐富的u-PA和t-PA，u-PA更高，特別是在APL細胞內(nèi)，它們可以激活纖維酶原，造成纖維蛋白(原)溶解及凝血因子等的降解。粒細胞蛋白水解酶主要有彈性蛋白酶，降解纖維蛋白(原)和其他凝血因子最終導致出血。但是也有研究對于彈性蛋白酶的作用提出質(zhì)疑，Oudijk等〔17〕收集APL患者的血液，檢測出纖維蛋白降解產(chǎn)物顯著升高，彈性蛋白酶降解纖維蛋白水平下降。推測，雖然APL患者纖維蛋白溶解增加，但可能不是由于彈性蛋白酶的影響，需要進一步的研究證實。

6 其他因素

6.1 副蛋白類 高水平的副蛋白類以不同的方式干擾止血:抑制纖維蛋白單體的聚合，干擾血小板聚集或抑制凝血因子的活性。由于血液的高黏滯性，血漿置換可能會提高這類病人的出血概率。

6.2 血漿蛋白Z(PZ)有實驗〔18〕評估了PZ在AL的濃聚情況，發(fā)現(xiàn)PZ可以作為一個輔助因子增加AML出血的風險，而對ALL沒有明顯相關性。

6.3 藥物作用 化療藥物常引起骨髓抑制，抗血小板藥物可使血小板減少而誘發(fā)出血。藥物對肝臟的毒性作用或其他因素可能直接或間接影響凝血因子。米托蒽醌治療APL-多發(fā)性硬化(MS-APL)后中樞神經(jīng)出血概率增加〔19〕。

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