薛松妍 任秦有 杜永平 張曉菊 董曉靜 姚 銳 姜 銘 薛 強 王宏斌 李 鋒△

（1.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院，陜西 西安 710032；2.第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院，陜西 西安 710032）

本虛標(biāo)實是糖尿病腎?。―N）的基本病機之一，其“虛”以陰虛為常，“實”以血瘀多見，其病機的形成主要包括下列因素：（1）陰虛津血不足，脈道不濡，可致血行澀滯而生瘀；（2）燥熱入血，煎熬陰液，血液黏滯，血脈瘀澀而成瘀；（3）氣虛運血無力，血行遲滯，可以留瘀；（4）陽虛致肌膚腠理脈道臟腑失煦，亦可成瘀；（5）痰濕多飲多食，加之本為氣虛失運，水津聚成痰濕，停留為積滯阻礙氣血，可以生瘀；（6）久病入絡(luò)，絡(luò)脈不通而成瘀；（7）西藥藥毒入絡(luò)，雍滯不通而成瘀。資料顯示：83.3%DN患者可出現(xiàn)舌下靜脈瘀紫，全血黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血漿纖維蛋白增高，有明顯的血液高凝傾向，即DN存在“血瘀證”。DN腎組織可出現(xiàn)如下改變：（1）早期高濾過所致的腎小球肥大；（2）腎小球基底膜發(fā)生糖基化反應(yīng)而增厚且系膜基質(zhì)增多、出現(xiàn)結(jié)節(jié)型與彌漫型腎小球硬化；（3）腎小球出、入球動脈和其他腎血管的玻璃樣變，血流動力學(xué)的變化；（4）腎微循環(huán)異常，局部組織缺血、缺氧。這些變化使腎組織局部（腎小球毛細(xì)血管叢、腎間質(zhì)微循環(huán)）血運發(fā)生障礙，從而出現(xiàn)腎組織局部血瘀證。此外，DN患者血液流變性明顯異常（血漿黏度和纖維蛋白原增高），脂質(zhì)代謝紊亂、自由基損傷，細(xì)胞因子平衡失調(diào)及由此引發(fā)炎癥反應(yīng)，這些也可加重“血瘀證”病理改變，因此“血瘀”貫穿DN全程。

1 血瘀證早期病理變化與微炎癥狀態(tài)相對應(yīng)

所謂微炎癥狀態(tài)［1］，是指一種非微生物感染引起，表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎癥標(biāo)志蛋白及炎性細(xì)胞因子輕度持續(xù)增高，導(dǎo)致患者各種并發(fā)癥的低強度、慢性進展的非顯性炎癥狀態(tài)。大量的臨床實踐發(fā)現(xiàn)DN、動脈粥樣硬化（AS）、代謝綜合征、慢性腎衰竭（CRF）等疾病均可引起體內(nèi)炎癥標(biāo)志蛋白（超敏C反應(yīng)蛋白）、炎性細(xì)胞因子等輕度增高，從而為“微炎癥狀態(tài)”的提出奠定了循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。越來越多的研究表明微炎癥因子參與DN的發(fā)生發(fā)展過程，改善患者的微炎癥狀態(tài)可以延緩DN的進展。

DN［2］是糖尿病的常見并發(fā)癥，正在成為終末腎病的主要原因，其發(fā)病機理是在遺傳及環(huán)境因素下，由持續(xù)高血糖所誘發(fā)的免疫、細(xì)胞因子、生長因子、激素等代謝分泌失調(diào)而引起的腎臟血液動力異常以及激活多元醇旁路通道增加和非酶糖基化形成的組織學(xué)等的改變，其對腎小球毛細(xì)血管基底膜多因素?fù)p害的結(jié)果。早期表現(xiàn)為尿中排出微量白蛋白，繼之出現(xiàn)臨床蛋白尿，最后進展為慢性腎功能不全。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對DN進行了廣泛而深入的研究，從不同水平闡述了DN的發(fā)病機制，目前認(rèn)為本病是多種炎癥［3］因素共同作用的結(jié)果。

血瘀證［4］根據(jù)微觀辨證可分為“熱瘀”、“虛瘀”、“涼瘀”。血瘀證［5］初起，以各種炎癥因子和細(xì)胞因子聚集，局部表現(xiàn)為兼“熱”象，血瘀證中期顯示病變局部血瘀［6］兼“虛”象，血瘀證晚期顯示病變局部血瘀兼“水積”象。觀察顯示，糖尿病［7］存在以單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活的慢性微炎癥狀態(tài)，由此引發(fā)微血管病變、導(dǎo)致糖尿病腎病［8］，而DN則存在不同程度微血管病變，且隨病情進展而加重。高糖刺激腎小球系膜細(xì)胞表達單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），使循環(huán)中單核-巨噬細(xì)胞于腎組織聚集并活化，釋放炎性介質(zhì)與細(xì)胞因子，導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)；加之糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）增加，與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞膜AGEs受體結(jié)合，不斷誘導(dǎo)MCP-1、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子，通過與脂蛋白結(jié)合，激活補體，參與血栓形成導(dǎo)致微循環(huán)障礙。研究顯示，制備2型糖尿病大鼠模型且具有典型DN病變特點；呈現(xiàn)“微炎癥狀態(tài)”特征。微炎癥［9］如實反映血瘀證臨床早期的病理狀態(tài)。

2 涼血活血法因“熱瘀”辨治

依據(jù)“血瘀證”建立的“活血化瘀”法臨床應(yīng)用廣泛。結(jié)合臨床實際，筆者認(rèn)為“微炎癥狀態(tài)［10］（熱瘀）、微血管病變（氣瘀）、微循環(huán)障礙（涼瘀）”屬血瘀證早期的病理變化基礎(chǔ)，提出“涼血活血、益氣活血、活血利水”的分階段治療法則，臨床取得了很好的療效。熱瘀證病變局部血瘀兼“熱”象，基于“微炎癥”與“血瘀證”病理演變和臨床微觀辨證的關(guān)系思考，提出以涼血活血法［11］效應(yīng)微炎癥，此法可單獨使用，更多是復(fù)合使用，這可能是中醫(yī)臨床活血中藥采用復(fù)方形式的緣由?；诖?，嘗試全新揭示“血瘀證”現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理演變暨“血瘀證”微觀辨證與“涼血活血”亞法的關(guān)系。

依據(jù)《內(nèi)經(jīng)》所說“熱者寒之”。熱病者，當(dāng)用辛涼之劑。根據(jù)上述理論提出涼血活血法［12］指導(dǎo)“微炎癥”辨治。臨床治療中以涼血活血中藥（生地黃、牡丹皮）［13］治療此種微炎癥狀態(tài)取得了較好效果，不僅緩解了臨床癥狀，也有效改變了實驗室指標(biāo)。生地黃是玄參科植物的塊根，性味甘、苦、寒，歸心、肝、腎經(jīng)，具有滋陰涼血［14］、補血活血、養(yǎng)陰生津功效?，F(xiàn)代藥理證實生地黃有增強免疫、降血糖、降壓、抗炎、鎮(zhèn)靜等作用，臨床研究表明其有明確的降糖及降尿蛋白的作用。牡丹皮為毛茛科植物牡丹的干燥根皮，味苦、辛，性微寒，歸心、肝、腎經(jīng)，具有清熱涼血［15］、活血散瘀功效?，F(xiàn)代研究表明，牡丹皮所含牡丹酚及其他糖苷類成分均有抗炎作用，牡丹酚還具有鎮(zhèn)靜、降溫、解熱、鎮(zhèn)痛、解痙等中樞抑制作用及抗動脈粥樣硬化、利尿、抗?jié)兊茸饔?，牡丹皮甲醇提取物有抑制血小板作用。此兩味藥臨床上治療DN均有較好療效，但具體機制還不明確。

3 核因子-κB（NF-κB）通路是調(diào)控的關(guān)鍵通路之一

研究表明，NF-κB［16］通路是多種炎癥因子調(diào)控轉(zhuǎn)錄的中心環(huán)節(jié)和共同通路，其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在DN的病理發(fā)展過程中起十分重要的作用。血瘀證早期的微炎癥狀態(tài)通過激活NF-κB通路發(fā)揮級聯(lián)效應(yīng)。NF-κB的激活將導(dǎo)致炎癥相關(guān)因子的過度表達，引起明顯的炎癥反應(yīng)。NF-κB轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)位點位于許多促炎因子與免疫調(diào)節(jié)因子的啟動區(qū)，TNF-α、白介素（IL）-8、IL-6、MCP-1、CRP 等均有 κB 結(jié)合位點并受 NF-κB 調(diào)控。NF-κB的作用特點是它可以被炎性細(xì)胞因子激活，而后又誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的表達。通過調(diào)控NF-κB調(diào)控通路［17］從而調(diào)節(jié)相關(guān)炎性細(xì)胞因子的表達，是否可揭示涼血活血法治療血瘀證微炎癥的機制，這些問題需進一步的基礎(chǔ)研究。

DN［18］是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是糖尿病致殘、致死的重要原因。DN不但存在腎小球的異常而且也存在著腎小管的損傷，其發(fā)生機制是以高血糖為啟動因素所誘導(dǎo)的各種血管活性物質(zhì)、生長因子、化學(xué)趨化因子及細(xì)胞介質(zhì)等綜合作用導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）在腎小球、腎小管間質(zhì)聚集，而引起以腎小球硬化及腎間質(zhì)的纖維化的病理變化。能夠較好的反映此病理過程的指標(biāo)有 24 h 尿蛋白定量、hs-CRP、IL-6、TNF-α、TGF-β1、腎臟轉(zhuǎn)錄活化蛋白-1（AP-1）水平等。

近年來，中醫(yī)藥防治DN［19］的研究取得一定進展。不少學(xué)者在探索糖尿病、DN的病因時，提出了“炎癥發(fā)病學(xué)說”，大量研究表明，炎癥因子對于本病的發(fā)生發(fā)展起重要作用。DN［20］患者具有的虛、瘀、痰、毒的病理特點，與DN“炎癥發(fā)病學(xué)說”之間有相當(dāng)?shù)囊恢滦?。虛是DN虛、瘀、痰、毒四大病機之首，對于DN的發(fā)生發(fā)展起著非常重要的作用；痰瘀實質(zhì)上是指腎之脈絡(luò)瘀阻，是DN發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)，以腎臟的血流動力學(xué)改變?yōu)榛颈憩F(xiàn)，引起系膜細(xì)胞增殖，最終出現(xiàn)ECM積聚，而致腎小球硬化；毒的范圍可以包括瘀、痰、濕、濁，DN出現(xiàn)的各種代謝紊亂、ECM積聚及腎組織內(nèi)高表達的MCP-1、NF-кB等細(xì)胞因子均與毒有關(guān)，毒損腎絡(luò)是DN病理機制的高度概括。

綜上所述，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，對臨床上血瘀證進行分層次、分階段的辨證施治，可為臨床治療各種慢性疾病提供新的思路和方法。

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