許晶晶綜述，袁晉青審校

不同時(shí)段支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及應(yīng)對(duì)策略*

許晶晶綜述，袁晉青審校

隨著冠狀動(dòng)脈介入治療的廣泛應(yīng)用，支架內(nèi)血栓等并發(fā)癥逐漸增多，對(duì)患者預(yù)后造成不良影響。不同時(shí)段支架內(nèi)血栓的發(fā)生機(jī)制不同，對(duì)其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及制定應(yīng)對(duì)策略時(shí)也應(yīng)區(qū)別對(duì)待?，F(xiàn)根據(jù)已有的臨床數(shù)據(jù)，對(duì)不同時(shí)段支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及應(yīng)對(duì)策略進(jìn)行討論。

冠狀動(dòng)脈；介入治療；支架血栓；風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)；應(yīng)對(duì)策略

冠狀動(dòng)脈（冠脈） 粥樣硬化性心臟病具有高患病率、高致殘率及高死亡率等特點(diǎn)，如何對(duì)其進(jìn)行快速診斷、有效治療以及減少并發(fā)癥成為心內(nèi)科醫(yī)師面對(duì)的重要課題。隨著1977年全世界第一例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）的成功開展，冠脈介入治療經(jīng)歷了單純PTCA、裸金屬支架（BMS）以及藥物洗脫支架（DES）三個(gè)重要階段，介入心臟病學(xué)取得了巨大成就。但隨著冠脈介入治療的廣泛應(yīng)用，其產(chǎn)生的不良事件及需要面對(duì)的問題逐漸增多。特別是當(dāng)介入治療進(jìn)入到藥物洗脫支架時(shí)代后，支架內(nèi)血栓形成造成的不良臨床后果逐漸引起廣大心內(nèi)科醫(yī)師的重視。本文將根據(jù)現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，對(duì)不同時(shí)段支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及應(yīng)對(duì)策略作一綜述。

1 支架內(nèi)血栓的定義

2007年，學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（ARC）將支架內(nèi)血栓（ST）定義為：支架置入后，由于綜合因素的作用，在支架置入處形成血栓，并由此造成冠脈完全或不完全閉塞，臨床上表現(xiàn)為不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死或猝死[1]。根據(jù)冠脈造影結(jié)果將支架內(nèi)血栓分為三類：①肯定的支架內(nèi)血栓（Definite stent thrombosis）：即急性冠脈綜合征（ACS）并經(jīng)冠脈造影（CAG）證實(shí)存在血流受阻的血栓形成或病理尸檢證實(shí)的血栓形成；②可能的支架內(nèi)血栓（Probable stent thrombosis）：支架置入術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生的不明原因死亡，或無論時(shí)間早晚發(fā)生在支架置入血管供血區(qū)域的心肌梗死或其他急性心肌缺血事件，但未經(jīng)冠脈造影證實(shí)支架內(nèi)血栓的存在；③不能排除的支架內(nèi)血栓（Possible stent thrombosis）：發(fā)生在術(shù)后30天直至隨訪結(jié)束的任何無法解釋的死亡。

根據(jù)介入術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的時(shí)間，可將支架內(nèi)血栓分為四類：①急性支架內(nèi)血栓：發(fā)生于冠脈介入治療術(shù)后24小時(shí)內(nèi)；②亞急性支架內(nèi)血栓：發(fā)生于冠脈介入治療術(shù)后1～30天內(nèi)；③晚期支架內(nèi)血栓：發(fā)生于冠脈介入治療術(shù)后30天～1年；④極晚期支架內(nèi)血栓：發(fā)生于冠脈介入治療術(shù)后1年以上。一般將急性及亞急性支架內(nèi)血栓統(tǒng)稱為早期支架內(nèi)血栓。

2 冠狀動(dòng)脈支架血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

2.1冠脈支架血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)因素

冠脈支架血栓形成與多種因素相關(guān)，主要包括支架自身因素、患者因素、病變因素、操作因素四方面：①支架自身因素：支架藥物涂層或多聚物過敏、支架引起血管局部炎癥反應(yīng)、支架斷裂、血管內(nèi)皮化延遲、支架設(shè)計(jì)問題、覆膜支架、支架置入過程中導(dǎo)致新的斑塊破裂；② 患者因素：急性冠脈綜合征或ST段抬高型急性心肌梗死行經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）術(shù)、糖尿病、腎功能不全、左心室功能不全、易栓體質(zhì)、過早停用雙聯(lián)抗血小板治療、阿司匹林無應(yīng)答、氯吡格雷無應(yīng)答、糖蛋白IIb/IIIa抑制劑、先前接受過放療、惡性腫瘤等；③病變因素：小血管、彌漫病變，支架過長(zhǎng)或多個(gè)支架重疊、血管或支架的直徑不匹配、復(fù)雜病變（分支病變、慢性完全閉塞病變）、血管瘤樣擴(kuò)張、大隱靜脈移植血管、血栓、潰瘍病變等；④操作因素：支架膨脹不足、支架貼壁不良、殘余邊緣夾層等。雖然支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)因素較為明確，對(duì)這些影響因素進(jìn)行充分的分析及合理處理，也將有利于支架內(nèi)血栓的預(yù)防，改善患者預(yù)后，但目前尚缺乏理想的預(yù)測(cè)模型。

有研究發(fā)現(xiàn)，隨著支架置入時(shí)間延長(zhǎng)，支架內(nèi)血栓的發(fā)生幾率逐漸下降， Wenaweser 等對(duì)1995年～2002年間的6 058名接受PCI及BMS置入術(shù)的患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，早期支架內(nèi)血栓的發(fā)生率約為1.2%，晚期支架內(nèi)血栓的發(fā)生率約為0.4%[2、3]。因此對(duì)不同時(shí)段的支架內(nèi)血栓，在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)應(yīng)區(qū)別對(duì)待。

2.2早期支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)因素

早期支架內(nèi)血栓形成多源于操作相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。FujiiK等[4]對(duì)2 575名患者進(jìn)行為期一年的研究，患者共接受4 722個(gè)西羅莫司DES置入，其中319名患者是在血管內(nèi)超聲（IVUS）引導(dǎo)下進(jìn)行的。該研究發(fā)現(xiàn)：早期支架內(nèi)血栓形成的患者中，存在支架膨脹不全和殘余狹窄的比例更高。另一項(xiàng)研究[5]，共納入2 418名患者（4 630個(gè)病變），在77例（1.7%）存在終末夾層的患者中有67例發(fā)生了血栓事件（2.8%）。研究者指出，發(fā)生早期支架內(nèi)血栓的患者中，殘留夾層的比例更高，且出現(xiàn)殘留夾層的患者其嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率亦更高。

1.3晚期/極晚期支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)因素

DES置入后發(fā)生的內(nèi)膜修復(fù)障礙可能參與了晚期/極晚期支架血栓的發(fā)生。Joner等[6]對(duì)40例尸檢患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：DES置入后內(nèi)皮化較BMS延遲，甚至在置入后40天以上仍未能完全內(nèi)皮化。SIRTAX-LATE研究入組1 012名患者，隨機(jī)接受西羅莫司或紫杉醇DES置入，研究結(jié)果顯示：DES置入后5年，其血管內(nèi)膜修復(fù)仍不十分完全[7]。

晚期支架貼壁不良是晚期支架血栓發(fā)生的另一危險(xiǎn)因素。Cook等[8]通過血管內(nèi)超聲研究發(fā)現(xiàn)：19例置入DES后發(fā)生極晚期（＞1年）支架血栓的患者中，晚期貼壁不良的發(fā)生率較對(duì)照組明顯增加。SIRIUS研究是對(duì)比西羅莫司（SES）藥物洗脫支架與BMS的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共入組141例患者，其中80例置入SES，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：8.7%的患者出現(xiàn)獲得性晚期支架貼壁不良。研究者認(rèn)為：導(dǎo)致支架晚期貼壁不良的機(jī)制可能包括：正性血管重塑、血栓溶解、支架膨脹不全等，故需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)[9]。

3 支架血栓相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子

隨著冠脈介入技術(shù)應(yīng)用范圍的擴(kuò)展及手術(shù)數(shù)量的增加，研究者們逐步總結(jié)出支架內(nèi)血栓形成的多種風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。Dutch支架血栓登記研究，共入組21 009例接受BMS或DES置入的患者，其中437例（2.1%）診斷為肯定的支架血栓。血栓組與對(duì)照組相比：冠脈介入術(shù)后早期停用抗血小板藥物氯吡格雷（尤其是30天內(nèi)停用）、未堅(jiān)持服用阿司匹林、支架過小、介入術(shù)中出現(xiàn)夾層、分叉病變雙支架、心功能不全、合并糖尿病、惡性腫瘤等疾病均為支架內(nèi)血栓形成的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[10]。

3.1早期支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子

早期支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子主要包括以下幾個(gè)方面：①病變或操作相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子：總支架長(zhǎng)度、多支架、支架膨脹不全、血流緩慢或基線期血流異常、明顯的流出或流入型病變、血管造影顯示為潰瘍、夾層或血栓病變；②患者自身相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子：急性冠脈綜合征或ST段抬高型心肌梗死、過早中斷或停用雙聯(lián)抗血小板治療、腎功能不全、糖尿病、收縮期左心室功能不全等[10、11]。其中支架長(zhǎng)度、分叉病變是早期支架血栓的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。多項(xiàng)研究指出，支架長(zhǎng)度每增加1 mm，早期支架血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可增加1%～8%[12、13]。Schulz等[14]研究發(fā)現(xiàn)，中斷氯吡格雷治療是6個(gè)月內(nèi)發(fā)生支架血栓強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子。最新的瑞典SWEDEHEART研究顯示，已接受介入治療的急性冠脈綜合征患者，雙聯(lián)抗血小板藥物應(yīng)用6個(gè)月以上，全因死亡、卒中及再次心梗發(fā)生率最低。

3.2晚期/極晚期支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子

晚期/極晚期支架內(nèi)血栓的原因包括：血管內(nèi)皮延遲愈合、支架晚期貼壁不良和新生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂。獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子主要包括：支架過小、病變 近端殘留＞50%狹窄病變、分叉病變、外周血管病變、合并糖尿病、惡性腫瘤等疾病、支架長(zhǎng)度增加等[15]。其中抗血小板藥物治療不充分也是晚期/極晚期支架血栓發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[16]。

4 不同時(shí)間段支架血栓的應(yīng)對(duì)策略

不同時(shí)間段支架內(nèi)血栓的臨床表現(xiàn)有所不同，早期支架內(nèi)血栓院內(nèi)死亡、卒中、72小時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)更高，且罪犯血管完全閉塞性血栓發(fā)生率更高。此外，支架內(nèi)血栓病例中70%～80% 表現(xiàn)為ST段抬高型心肌梗死（STEMI），且院內(nèi)死亡率高達(dá)9.15%，遠(yuǎn)高于新生病變引起的STEMI[4]，早期血栓形成的易感性增加可能與支架置入相關(guān)的機(jī)械并發(fā)癥增加相關(guān)，而晚期/極晚期支架血栓在冠脈造影時(shí)則常表現(xiàn)為心肌梗死溶栓臨床實(shí)驗(yàn)（TIMI）血流2～3級(jí)[17]。

由于冠脈介入治療并出現(xiàn)早期、晚期、極晚期支架內(nèi)血栓的患者在基線特征及臨床表現(xiàn)方面存在明顯差異，不同時(shí)段支架內(nèi)血栓發(fā)生原因也存在差異性，提示不同時(shí)段支架血栓形成的機(jī)制可能有所不同，因此，對(duì)待不同時(shí)段支架內(nèi)血栓應(yīng)采取不同的應(yīng)對(duì)策略。

4.1早期支架血栓的應(yīng)對(duì)策略

早期支架血栓的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，積極預(yù)防極為重要，重點(diǎn)應(yīng)對(duì)策略包括：①嚴(yán)格規(guī)范抗血小板治療，避免過早停用氯吡格雷，推薦支架置入術(shù)后應(yīng)持續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）治療12個(gè)月[18]；② 優(yōu)化介入手術(shù)操作的準(zhǔn)確性，如合理選擇支架類型，避免過度支架（長(zhǎng)支架、分叉支架、支架重疊）等；③積極圍手術(shù)期處理和改善支架置入技術(shù)等。理想的支架置入結(jié)果應(yīng)該是無殘留夾層、支架膨脹良好。CRUISE研究2顯示：血管內(nèi)超聲指導(dǎo)下置入支架，可明顯改善支架膨脹和貼壁效果，使靶血管重建率降低44%。

中國冠脈介入治療指南提出DES和BMS選擇原則[19]：① 若無雙聯(lián)抗血小板治療禁忌癥，推薦采用DES以降低再狹窄和再閉塞的發(fā)生率；②若置入BMS后出現(xiàn)再狹窄，可再考慮使用DES。

4.2晚期/極晚期支架血栓的應(yīng)對(duì)策略

為預(yù)防晚期或極晚期支架血栓的發(fā)生，在臨床工作中可采用如下具體措施：①在實(shí)施PCI之前應(yīng)嘗試對(duì)支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估；②嚴(yán)格規(guī)范抗血小板治療，增加抗血小板治療的有效性；③優(yōu)化介入手術(shù)操作：根據(jù)患者具體情況，參考學(xué)術(shù)指南建議，合理選擇支架類型，積極圍手術(shù)期處理、改善支架置入技術(shù)，提高支架理想置入率等。

由于第一代DES存在內(nèi)皮愈合延遲，高敏感性反應(yīng)及晚期支架貼壁不良，進(jìn)而導(dǎo)致晚期支架血栓形成，因此，研發(fā)具備相同抗再狹窄能力，且安全性得到改進(jìn)的新型藥物洗脫支架，可能是預(yù)防晚期/極晚期支架血栓的手段之一。目前已廣泛用于臨床的第二代DES，如Endeavor ZES藥物洗脫支架等，通過對(duì)多聚物涂層和藥物的改進(jìn)，以期減少支架內(nèi)血栓形成和縮短雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間。RESET研究證實(shí)[20]，ZES藥物洗脫支架DAPT 3個(gè)月，其支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)與常規(guī)治療組（DAPT 12個(gè)月）相比并未增加，且死亡、心肌梗死等主要終點(diǎn)及次要終點(diǎn)與常規(guī)治療組相比無明顯差異。Resolute DAPT中斷薈萃分析[21]顯示：應(yīng)用Endeavor ZES藥物洗脫支架1個(gè)月后中斷DAPT，3年內(nèi)血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著增加。OPTIMIZE研究[22]入選置入Endeavor ZES藥物洗脫支架的患者3 120例，比較3個(gè)月與12個(gè)月DAPT的有效性和安全性，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：1年內(nèi)嚴(yán)重不良心腦血管事件發(fā)生率（死亡/心肌梗死/卒中/嚴(yán)重出血事件）兩組無明顯差異（6.0% vs 5.8%，P=0.84），且1年內(nèi)血栓發(fā)生率也無顯著差異（1.84% vs 1.19%，P=0.88）。在糖尿病亞組分析也顯示[23]：選用Endeavor ZES藥物洗脫支架的糖尿病患者DAPT 3個(gè)月與12個(gè)月相比1年內(nèi)嚴(yán)重不良心腦血管事件發(fā)生率（死亡、心肌梗死、出血、血栓，中風(fēng)等）無顯著差異（6.3% vs 6.9%，P=0.65）。早期支架血栓（分別為0.92% vs 0.56%，P=0.73）和晚期支架血栓的發(fā)生率（0.74% vs 0.56%，P＞0.99） 兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

ZEUS 研究首次入選不適宜置入DES的高出血[24]，高血栓風(fēng)險(xiǎn)的高危患者，兩組患者分別置入Endeavor藥物洗脫支架和金屬裸支架，研究結(jié)果顯示：1年隨訪時(shí)嚴(yán)重不良心血管事件發(fā)生率（心梗，靶血管重建，支架血栓）在藥物洗脫支架組明顯低于裸金屬支架組（17.5% vs 22.1%，P=0.011），該研究提示：對(duì)于不能耐受或不能依從雙聯(lián)抗血小板治療，預(yù)期12個(gè)月內(nèi)外科手術(shù)需中斷雙聯(lián)抗血小板治療，以及高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，新型藥物洗脫支架具有良好的可靠性及安全性，有廣泛的應(yīng)用前景。

5 總結(jié)

支架血栓的發(fā)生率相對(duì)偏低，但可能致命，須引起高度重視。支架血栓的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，不同時(shí)段支架內(nèi)血栓應(yīng)區(qū)別對(duì)待。術(shù)后規(guī)范抗血小板治療仍是預(yù)防支架血栓形成的重要手段，積極優(yōu)化介入操作亦是預(yù)防支架血栓形成的主要應(yīng)對(duì)策略。此外，開發(fā)更有效和安全的藥物洗脫支架也是預(yù)防支架血栓策略方向。

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2014-07-09）

（編輯：常文靜）

國家“十二五”科技支撐計(jì)劃（2011BAI11B07）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外心血管病醫(yī)院 心內(nèi)科

許晶晶 主治醫(yī)師 碩士研究生 主要研究方向?yàn)楣谛牟〉目寡“逅幬镏委?Email：jjxu1984@aliyun.com 通訊作者：袁晉青Email:jqyuan29007@sina.com

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1000-3614（2014）11-0949-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.11.025