劉素娟，張皓

隨著急救醫(yī)學和重癥監(jiān)護技術(shù)的發(fā)展，許多急性嚴重顱腦損傷患者得到了及時的挽救，但也使一些昏迷患者轉(zhuǎn)為植物狀態(tài)(vegetative state,VS)[1]。在意識恢復過程中，部分嚴重意識障礙的患者不同于植物狀態(tài)，存在部分意識。這類患者相比植物狀態(tài)更容易恢復認知及運動等功能。正確描述和診斷這類患者，給予積極治療，對患者本人及其家庭甚至社會都相當有益。本文綜述最小意識狀態(tài)(minimally conscious state,MCS)的概念、診斷標準及治療進展。

1 概念

1997年，Giacino等應(yīng)用最小意識狀態(tài)MCS來突出意識的存在，并指出其不同于植物狀態(tài)和昏迷的處理及預后[2]。MCS近年來被分為兩個層次，即MCS+和MCS-[3-4]。前者指患者具有較高的行為反應(yīng)，如可執(zhí)行指令、表達可理解的語言、用手勢或者說“是或否”等做出反應(yīng)，以及非功能性交流；后者指水平較低的行為反應(yīng)，存在非反射性運動，如對有害刺激定位、視覺追蹤、對刺激做出恰當?shù)男袨榛蚯楦蟹磻?yīng)。MCS及其分類的提出使進一步明確意識障礙的機制及其治療成為可能，有助于意識障礙患者的康復。

2 診斷標準

2.1 臨床評定

Gill-Thwaites等開發(fā)感覺形態(tài)評定康復技術(shù)(Sensory Modality Assessment Rehabilitation Technique,SMART)，用于MCS的診斷和康復[5]。Shiel等提出Wessex腦損傷矩陣(Wessex Head Injury Matrix,WHIM)診斷MCS[6]。但這些量表的精確性差，Wilson等指出MCS診斷困難，英國皇家內(nèi)科醫(yī)師學會建議采用多學科專家評估的方式減少誤診率[7]。2009年，Schnakers等報道，約43%意識障礙患者被誤診為植物狀態(tài)。他們比較了意見一致的意識障礙診斷與昏迷恢復量表修訂版(Coma Recovery Scale-Revised,CRS-R)中的意識障礙診斷，指出標準的神經(jīng)行為評估在MCS的診斷上敏感性高[8]。CRS-R是目前臨床上最為精確的MCS診斷量表。CRS-R指出：對指令反應(yīng)穩(wěn)定、注視物體、對傷害性刺激定位、說出聽懂的文字、可意向性交流，這幾項功能只要具備一項就能診斷為MCS。

2.2 電生理和神經(jīng)影像學

臨床評估有局限性，某些反應(yīng)不穩(wěn)定容易導致判斷的誤差。如果患者并發(fā)潛在的語言或非語言交流功能的缺陷，如失語、失認或失用，會使判斷更加困難[4]；臨床診斷為主觀評定，受評定者和被評定者多重的影響。這使得越來越多的人關(guān)注于利用客觀檢查方法評定MCS，試圖建立客觀的診斷標準。

2.2.1 電生理

2.2.1.1 腦電圖 數(shù)字化腦電圖定量分析指出，MCS患者雙譜指數(shù)高于植物狀態(tài)，且與患者的預后正相關(guān)[8-9]。依據(jù)經(jīng)驗確定的雙譜指數(shù)可以鑒別植物狀態(tài)與MCS，敏感性和特異性均為75%[10]。對相位滯后指數(shù)和復合假象部分的定量分析研究指出，同一水平下MCS患者較植物狀態(tài)患者α波和δ波的聯(lián)系密切[11]。MCS患者是植物狀態(tài)恢復患者和植物狀態(tài)未恢復患者的中間型，腦電圖所示的枕葉α波節(jié)律與這類患者的恢復相關(guān)[12]。

2.2.1.2 事件相關(guān)電位 腦電圖不能定量感覺、運動和認知活動等細小改變，事件相關(guān)電位(event related potential,ERP)的出現(xiàn)解決了這一難題[10]。ERP分為被動模式和主動模式，包括5個組成波形：刺激后產(chǎn)生的N1波、失匹配負波(mismatch negativewave,MMN)、P3波、N400和N600波。有研究指出，ERP中前100 s的組成部分為內(nèi)在電位，在意識喪失患者中始終存在；后面的組成部分為外在電位，反映皮層及皮層下活動[1]，與信息的認知處理有關(guān)。MMN振幅突然增加的患者轉(zhuǎn)歸好，后期能與周圍環(huán)境進行交流[13]，盡管MMN不能用于區(qū)分植物狀態(tài)和MCS[14]。存在P3波的患者預后較好[14-15]。研究指出，N400可以作為評估信息處理功能的重要工具，預測MCS恢復的可能性[16]。腦機接口系統(tǒng)(BCI)給患者提供了一種交流工具，作為一種新的電生理方法，在過去十幾年進步很快；但由于其難于匹配喪失視覺或聽覺等功能的患者，因此應(yīng)用有限[17]。

電生理檢測結(jié)果對MCS的診斷及預后有一定意義，但至今沒有明確的診斷標準，仍需深入研究。

2.2.2 神經(jīng)影像學 神經(jīng)影像學技術(shù)可以觀察意識障礙患者的腦代謝及功能的缺陷，對于診斷及預后有重要意義[18]。一項以H215O為示蹤劑的研究指出，與富有感情的聲音相比，噪音能誘導激活更多的大腦區(qū)域[18]。

磁共振波譜及彌散張量成像的發(fā)展提供了一項新的評估方法。波譜技術(shù)能測定N-乙酰天冬氨酸、膽堿和肌酸，標記這些生物物質(zhì)可以探測神經(jīng)完整性，細胞膜穩(wěn)定性和細胞活性[19]。研究表明，痛覺刺激時，MCS患者比植物狀態(tài)患者的皮層反應(yīng)更為廣泛[20]。Bruno等指出，功能神經(jīng)解剖學與MCS的亞分類MCS+，MCS-相對應(yīng)。相比MCS-患者，MCS+患者左半球皮層區(qū)代謝增高[21]。這些研究雖指出MCS患者有更為高級的皮層功能，但尚沒有提出確定的標準指導MCS診斷，只能做為診斷意識障礙的輔助方法。

3 治療

參照植物狀態(tài)的治療，MCS的治療分為保守治療及有創(chuàng)治療。保守治療包括康復、高壓氧、藥物及針刺等，有創(chuàng)治療包括深部腦刺激、硬膜外皮層刺激、脊髓刺激和鞘內(nèi)巴氯芬注射[22]。臨床上通常并非單獨應(yīng)用某一種方法，而是多種治療方法綜合運用[7]。

3.1 康復

康復治療可以改善意識，包括各種感覺刺激，如通過親人呼喚、音樂治療、增加與環(huán)境的接觸等誘發(fā)廣泛的行為反應(yīng)[23]。早期Elliott等進行姿勢變化對意識的影響研究表明，直立姿勢可以誘發(fā)最大范圍的行為，并且增加患者的行為次數(shù)，MCS患者對此治療的反應(yīng)較植物狀態(tài)為好[24]。最近一項長期高強度的行為治療研究表明，感覺刺激和社交干預的治療模式可以改善MCS患者的預后，提高其行為能力[25]。研究表明，更廣闊環(huán)境下來自家人的親密刺激較普通刺激更能改善患者的行為反應(yīng)，這一結(jié)果支持豐富的情感和復雜的環(huán)境對行為改善有重要意義的假說。

但這些研究缺乏對治療對象的控制，另外粗略的結(jié)果判定使這一結(jié)論不能被廣泛應(yīng)用。但這些治療方法對MCS患者的治療效果是肯定的。

3.2 高壓氧

高壓氧可以提高顱腦損傷患者損傷皮層及海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-drived neurotrophic fator,BDNF)的進一步表達[26]。雖然目前沒有高壓氧治療意識障礙患者有效的一級臨床證據(jù)，但是很多專家認為，高壓氧仍不失為一種很有潛力的治療方法。臨床上MCS患者一般均進行高壓氧治療，高壓氧治療開始要早，療程也可能較長[27-28]。多項臨床研究表明，高壓氧對意識障礙患者的促醒有顯著療效[29-31]。但目前尚無研究指出適用于MCS患者高壓氧治療所需的壓力、療程等確切指標，需要今后進行更深入研究。

3.3 藥物治療

研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)激動劑可以促進意識障礙患者的認知和行為功能恢復[32]。很多研究顯示，急性期應(yīng)用鈣通道拮抗劑、外源性神經(jīng)節(jié)苷酯及自由基清除劑可能有助于減輕繼發(fā)性腦損害、保護腦功能、改善預后，但是此類研究大多屬于三級臨床證據(jù)。MCS患者給予唑吡坦干預后，恢復了語言、吞咽和肢體活動功能，其促醒機制可能與激活迷走神經(jīng)改善循環(huán)有關(guān)[33]。許多神經(jīng)遞質(zhì)對意識有影響，如左旋多巴、苯異丙胺、三環(huán)類抗抑郁藥、阿米替林和抗痙攣藥物等，其中左旋多巴和金剛烷胺這類影響多巴胺系統(tǒng)的藥物對MCS患者的療效比植物狀態(tài)可能更好[34]。鞘內(nèi)注射巴氯芬可促使意識恢復，但其機制尚不明確[35]。應(yīng)用于MCS患者促醒治療的藥物種類較多，但尚未有統(tǒng)一特效的藥物治療標準。

3.4 針刺治療

3.4.1 針刺正中神經(jīng) 針刺MCS患者正中神經(jīng)，可使丘腦、第一體感區(qū)、第二體感區(qū)或島葉、額葉和前扣帶回皮質(zhì)的代謝增強，表明針刺正中神經(jīng)能夠?qū)Υ竽X產(chǎn)生一定的激活作用[20]。對昏迷患者針刺正中神經(jīng)促醒，可使腦脊液中β-內(nèi)啡肽下降，表明刺激后腦脊液中神經(jīng)遞質(zhì)含量的變化可能是正中神經(jīng)電刺激促醒的機制之一。亦有結(jié)合高壓氧及針刺正中神經(jīng)的研究，表明其有明顯療效[30]。針刺MCS患者正中神經(jīng)，是MCS患者一種有效的治療方式。

3.4.2 中醫(yī)針灸 穴位針刺促醒治療在中醫(yī)學中由來已久。楊博等采用醒腦開竅法，即人中、印堂、雙側(cè)內(nèi)關(guān)和曲澤、雙側(cè)三陰交配百會、四神聰、涌泉等，臨床研究表明對恢復意識有顯著療效[30]。針刺內(nèi)關(guān)、人中、三陰交、百會、十二井穴、合谷、太沖亦能促進意識的恢復[36]。頸部刺激風府、風池、頸夾脊、大椎等穴對意識恢復有明顯療效[37]。很多研究表明，針刺對意識恢復有效[38-40]。盡管長期以來穴位針刺促醒的臨床研究療效肯定，但其機制尚不明確，需要對針刺穴位的促醒機制進行深入研究。

3.5 有創(chuàng)治療

對左側(cè)大腦半球前額葉背外側(cè)皮層或初級感覺運動皮層的直流電刺激，能使MCS患者臨床表現(xiàn)提高[41]，且無明顯不良反應(yīng)。經(jīng)顱磁刺激能夠改善MCS患者的電生理活動及臨床反應(yīng)[42]。鞘內(nèi)注射巴氯芬能改善痙攣患者的意識水平[43]。一項對214例植物狀態(tài)患者長達20年的前瞻性研究指出，C2～C4節(jié)段脊髓刺激能改善植物狀態(tài)患者的臨床功能[44]。

這些治療方式缺乏隊列或雙盲安慰劑對照設(shè)計，缺乏合適的納入、排除標準及不規(guī)范的臨床判斷標準等，使得研究結(jié)果不明確。但這些方法可能有助于產(chǎn)生相應(yīng)的理論假設(shè)，需要進一步測試。

4 結(jié)局

Estraneo等對13例MCS的研究指出，經(jīng)過治療，6例恢復一定的認知及運動功能，可以和家人交流，5例雖仍處于MCS，但行為反應(yīng)也有改善，另2例死于并發(fā)癥[45]。因為MCS患者相對較少，診斷及治療的多樣化，目前尚無恢復率及恢復時間的報道，但MCS的結(jié)局相比植物狀態(tài)要好[1]。更有一些個案報道，病程長達19年的患者最終恢復了意識。需要指出的是，仍會有一些人永久性處于MCS。

5 問題及展望

目前臨床上應(yīng)用電生理和神經(jīng)影像技術(shù)還不成熟，多采用綜合治療方法，但仍有許多患者長期處于MCS，恢復困難。制定MCS推薦性治療的證據(jù)還不充足。

MCS患者需要營養(yǎng)支持、護理，還需不斷康復和藥物治療，這給家庭和社會造成極大的負擔。我國此類患者人數(shù)很多，急需制定相關(guān)政策給予經(jīng)濟上的幫助。

因MCS患者存在著巨大的社會和經(jīng)濟問題，對MCS的深入研究有利于促進這些患者的進一步康復。這需要倫理委員會制定出合適的政策對MCS患者給予特別的保護[46]。MCS患者的治療與研究不僅是醫(yī)學界的難題，同樣也給倫理學帶來很大的困難。

針對MCS的診斷及治療的各項研究都對進一步明確意識及認知功能有著重要的促進作用，是目前的研究熱點。但目前的研究多是單中心，樣本量少，缺乏對研究對象的控制，缺乏標準化的操作流程及對照試驗，使研究結(jié)果證據(jù)強度不高。今后的研究應(yīng)盡可能采用大樣本多中心臨床對照試驗，使用標準化的客觀評價，并制定全面的操作流程及嚴格的對照試驗，獲得更為可靠的研究結(jié)果。

[1]Risetti M,Formisano R,Toppi J,et al.On ERPs detection in disordersof consciousnessrehabilitation[J].Front Hum Neurosci,2013,7:775.

[2]Giacino JT.Disorders of consciousness:differential diagnosis and neuropathologic features[J].Semin Neurol,1997,17(2):105-111.

[3]Bruno MA,Vanhaudenhuyse A,Thibaut A,et al.From unresponsive wakefulness to minimally conscious PLUS and functional locked-in syndromes:recent advances in our understanding of disorders of consciousness 2011[J].Neurol,2011,258(7):1373-1384.

[4]Bodart O,Laureys S,Gosseries O.Coma and disorders of consciousness:scientific advances and practical considerations for clinicians[J].Semin Neurol,2013,33(2):83-90.

[5]Godbolt AK,Stenson S,Winberg M,et al.Disorders of consciousness:preliminary data supports added value of extended behavioural assessment[J].Brain Inj,2012,26(2):188-193.

[6]Di Stefano C,Cortesi A,Masotti S,et al.Increased behavioural responsiveness with complex stimulation in VSand MCS:preliminary results[J].Brain Inj,2012,26(10):1250-1256.

[7]Hirschberg R,Giacino JT.The vegetative and minimally conscious states:diagnosis,prognosis and treatment[J].Neurol Clin,2011,29(4):773-786.

[8]Schnakers C,Vanhaudenhuyse A,Giacino J,et al.Diagnostic accuracy of the vegetative and minimally conscious state:clinical consensus versus standardized neurobehavioral assessment[J].BMCNeurol,2009,9:35.

[9]Miao W,Zhang Y,Li H.Bispectral index predicts deaths within 2 weeks in coma patients,a better predictor than serum neuron-specific enolase or S100 protein[J].JAnesth,2013,27(6):855-861.

[10]Lehembre R,Gosseries O,Lugo Z,et al.Electrophysiological investigations of brain function in coma,vegetative and minimally conscious patients[J].Arch Ital Biol,2012,150(2-3):122-139.

[11]Lehembre R,Bruno MA,Vanhaudenhuyse A,et al.Resting state EEG study of comatose patients:a connectivity and frequency analysis to find differences between vegetative and minimally conscious states[J].Funct Neurol,2012,27(1):41-47.

[12]Malinowska U,Chatelle C,Bruno MA,et al.Electroencephalographic profiles for differentiation of disorders of consciousness[J].Biomed Eng Online,2013,12(1):109.

[13]Rodriguez RA,Bussière M,Froeschl M,et al.Auditory-evoked potentials during coma:Do they improve our prediction of awakening in comatose patients?[J].J Critic Care,2013.[Epub ahead of print].

[14]King JR,Bekinschtein T,Dehaene S.Comment on"Preserved feed forward but impaired top-down processes in the vegetative state"[J].Science,2011,334(6060):1203.

[15]De Salvo S,Bramanti P,Marino S.Clinical differentiation and outcome evaluation in vegetative and minimally conscious state patients:the neurophysiological approach[J].Functional Neurol,2012,27(3):155-162.

[16]Steppacher I,Eickhoff S,Jordanov T,et al.N400 predicts recovery from disorders of consciousness[J].Ann Neuro,2013,73(5):594-602.

[17]LuléD,Noirhomme Q,Kleih SC,et al.Probing command following in patients with disorders of consciousness using a brain-computer interface[J].Clin Neurophysiol,2012.[Epub ahead of print].

[18]Heiss WD.WDH Foundation,PET in coma and in vegetative state[J].Eur Neurol,2012,19(2):207-211.

[19]Kirov II,Tal A,Babb JS,et al.Proton MRspectroscopy correlates diffuse axonal abnormalities with post-concussive symptoms in mild traumatic brain injury[J].J Neurotrauma,2013,30(13):1200-1204.

[20]Pistoia F,Sacco S,SaràM,et al.The perception of pain and its management in disorders of consciousness[J].Curr Pain Headache Rep,2013,17(11):1-10.

[21]Bruno MA,Majerus S,Boly M,et al.Functional neuroanatomy underlying the clinical bcategorization of minimally conscious state patients[J].Neurol,2012,259(6):1087-1098.

[22]Georgiopoulos M,Katsakiori P,Kefalopoulou Z,et al.Vegetative state and minimally conscious state:a review of the therapeutic interventions[J].Stereotact Funct Neurosurg,2010,88:199-207.

[23]Laureys S,Giacino JT,Schiff ND,et al.How should functional imaging of patients with disorders of consciousness contribute to their clinical rehabilitation needs?[J].Curr Opin Neurol,2006,19(6):520-527.

[24]Elliott L,Coleman M,Shiel A,et al.Effect of posture on levels of arousal and awareness in vegetative and minimally conscious state patients:a preliminary investigation[J].Neurol Neurosurg Psychiatry,2005,76(2):298-299.

[25]Lotze M,Schertel K,Birbaumer N,et al.A long-term intensive behavioral treatment study in patients with persistent vegetative state or minimally conscious state[J].Rehabil Med,2011,43(3):230-236.

[26]張禹,潘樹義,李航,等.高壓氧對腦損傷大鼠BDNF表達的影響[J].中國醫(yī)藥導報,2012,9(17):19-20.

[27]婁梅,羅云華.針刺聯(lián)合高壓氧對重度顱腦損傷昏迷患者的促醒作用[J].當代醫(yī)學,2013,19(1):159-160.

[28]Sahni T,Jain M,Prasad R,et al.Use of hyperbaric oxygen in traumatic brain injury:retrospective analysis of data of 20 patients treated at a tertiary care centre[J].Br JNeurosurg,2012,26(2):202-207.

[29]尹秀玲,帥浪,馮珍.高壓氧治療對重度昏迷患者早期促醒的療效[J].實用臨床醫(yī)學,2012,13(11):18～19.

[30]楊博,滕進忠,黃春玲.高壓氧配合針刺治療重型顱腦損傷昏迷患者的療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療,2011,22(1):23-24.

[31]緱麗霞.高壓氧與右正中神經(jīng)電刺激綜合治療顱腦損傷昏迷患者臨床觀察[J].衛(wèi)生職業(yè)教育,2012,11(30):142-144.

[32]Mura E,Pistoia F,SaràM,et al.Pharmacological modulation of the state of awareness in patients with disorders of consciousness:an overview[J].Curr Pharm Des,2013.[Epub ahead of print].

[33]Machado C,Estévez M,Rodríguez R,et al.Zolpidem arousing effect in persistent vegetative state patients:autonomic,EEG and behavioral assessment[J].Curr Pharm Des,2013.[Epub ahead of print].

[34]Whyte J,Katz D,Long D,et al.Predictors of outcome in prolonged posttraumatic disorders of consciousness and assessment of medication effects:A multicenter study[J].Arch Phys Med Rehabil,2005,86(3):453-462.

[35]Oyama H,Kito A,Maki H,et al.Consciousness recovery induced by intrathecal baclofen administration after subarachnoid hemorrhage:two case reports[J].Neurol Med Chir(Tokyo),2010,50(5):386-390.

[36]何銘鋒,楊志敬,謝仁明,等.醒腦開竅法合大接經(jīng)法治療持續(xù)植物狀態(tài)15例療效觀察[J].新中醫(yī),2011,43(4):74-76.

[37]沈威,倪瑩瑩,張新斐.加強頸部治療在持續(xù)性植物狀態(tài)康復中的療效觀察[J].中國療養(yǎng)醫(yī)學,2012,21(11):978-980.

[38]崔俊曄,張愛華,王舵,等.促醒康復集束治療持續(xù)性植物狀態(tài)26例[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育,2011,12(9):32-34.

[39]肖都.通腑泄毒法加針刺治療痰熱腑實型腦卒中意識障礙的臨床研究[J].新中醫(yī),2011,5(43):14-16.

[40]俞夢瑾,劉錦,周育瑾,等.針刺與康復運動治療重型顱腦損傷意識障礙的交互作用研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2012,12(10):1471-1473.

[41]Angelakis E,Liouta E,Andreadis N,et al.Transcranial direct current stimulation effects in disorders of consciousness[J].Arch Phys Med Rehabil,2013.[Epub ahead of print].

[42]Manganotti P,Formaggio E,Storti SF,et al.Effect of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on brain excitability in severely brain-injured patients in minimally conscious or vegetative state[J].Brain Stimul,2013,6(6):913-921.

[43]Margetis K,Korfias SI,Gatzonis S,et al.Intrathecal baclofen associated with improvement of consciousness disorders in spasticity patients[J].Neuromodulation,2013.[Epub ahead of print].

[44]Kanno T,Morita I,Yamaguchi S,et al.Dorsal column stimulation in persistent vegetative state[J].Neuromodulation,2009,12(1):33-38.

[45]Estraneo A,Moretta P,Loreto V,et al.Clinical and neuropsychological long-term outcome after late recovery of responsiveness:a case series[J].Arch Phys Med Rehabil,2013,11:22.

[46]Clausen J.Conceptual and ethical issues with rain-hardware interfaces[J].Curr Opin Psychicatry,2011,24(6):495-501.