邱月平 張凌云劉森蘭

（1南京市祖堂山精神病院藥劑科，江蘇 南京211153；2南京市祖堂山精神病院檢驗科，江蘇 南京211153）

齊拉西酮的不良反應(yīng)

邱月平 張凌云2劉森蘭2

（1南京市祖堂山精神病院藥劑科，江蘇 南京211153；2南京市祖堂山精神病院檢驗科，江蘇 南京211153）

齊拉西酮是2001年經(jīng)美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市的第2代抗精神分裂藥物，是一種療效非常確切的新型非典型抗精神病藥物。該藥有獨特的受體結(jié)合性，這使其不僅具有抗精神病作用，亦有抗抑郁和抗焦慮的作用。因而臨床應(yīng)用廣泛，但由于該藥臨床應(yīng)用的時間相對較短，對其不良反應(yīng)了解相對較少，尤其是罕見的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本文檢索了與齊拉西酮相關(guān)的不良反應(yīng)，重點是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，旨在為臨床安全應(yīng)用齊拉西酮提供參考。

齊拉西酮；不良反應(yīng)；嚴(yán)重不良反應(yīng)

齊拉西酮是2001年經(jīng)美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市的第2代抗精神分裂藥物，其對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有效，長期應(yīng)用能有效預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)。它是5-HT1D受體的拮抗劑和5-HT1A受體的激動劑，這使其不僅具有抗精神病作用，亦有抗抑郁和抗焦慮的作用。另外，與大多數(shù)非典型抗精神病藥物不同，齊拉西酮不會引起體質(zhì)量增加，血脂和血糖的升高[1]。因而，臨床應(yīng)用較多。但由于該藥臨床應(yīng)用的時間相對較短，對其不良反應(yīng)了解相對較少。本文檢索了與齊拉西酮相關(guān)的不良反應(yīng)，尤其是罕見、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并對其進(jìn)行概述，以供臨床參考。

1 抗精神病藥物惡性癥候群（NMS）

Leibold等[2]報道了1例NMS，患者為15歲男性少年，有精神病史。以齊拉西酮80 mg/d治療8周后，家人發(fā)現(xiàn)其發(fā)熱、僵硬、出汗、顫抖、難于喚醒、持續(xù)的尿失禁，隨即將其送至醫(yī)院。初步診斷為NMS，靜脈注射丹曲洛林鈉2 mg/kg，q6h，以減輕NMS的后遺癥，同時，以碳酸氫鈉堿化尿液，維持尿液的pH值為6.5～7.0。并作必要的監(jiān)護(hù)。經(jīng)積極治療，患者9 d后能出院，出院2個月后再評估時，患者已恢復(fù)正常。

NMS是一種罕見但有致命危險的嚴(yán)重不良反應(yīng)，對此，臨床應(yīng)引起高度的重視。

2 肌張力異常

2.1 Tsai等報道1例罕見的喉肌張力異常，患者為39歲女性，患妄想型精神分裂癥，以齊拉西酮120 mg/d進(jìn)行治療后，幻聽癥狀極少發(fā)生[3]。治療8個月后開始發(fā)音困難、聲音嘶啞、呼吸急促。作了一系列檢查后均未發(fā)現(xiàn)異常，因而，診斷為齊拉西酮引起的遲發(fā)的喉肌張力異常。齊拉西酮減量至80 mg/d，肌張力異常未改善，將齊拉西酮改為奎的平75 mg/d，同時應(yīng)用苯海索12 mg/d，1周后，肌張力異常和呼吸困難明顯改善，輕微的發(fā)音困難仍持續(xù)了1個月，調(diào)整奎的平為100 mg/d，苯海索12 mg/d。以后5個月中，不自主運動未加重，精神病癥狀未惡化。

遲發(fā)的肌張力異常的病理生理機(jī)制未明，但多數(shù)認(rèn)為與多巴胺能與膽堿能機(jī)制有關(guān)。其治療為中斷或替換抗精神病藥物，并應(yīng)用抗膽堿能藥物。

2.2 Yumru等[4]報道了1例急性肌張力異常，患者為18歲男性，門診診斷為強(qiáng)迫性精神錯亂，給予氟西汀40 mg/d治療，2個月后醫(yī)師決定加用齊拉西酮，首日劑量為40毫克/次，bid，第2次用藥后4 h，患者即感易怒，就診后次日，患者抱怨有明顯的斜頸和左側(cè)身體肌張力異常，經(jīng)檢查未發(fā)現(xiàn)異常，診斷為抗精神病藥物引起的急性肌張力異常，因而，停用齊拉西酮，肌內(nèi)注射5 mg乳酸比哌立登。用藥后30 min急性肌張力異常即減輕，背痛等癥狀在其后的24 h內(nèi)消失。

3 遲發(fā)性運動障礙

3.1 患者男性，38歲，診斷為偏執(zhí)型分裂癥。予以齊拉西酮（卓樂定）40 mg/d，2周后，劑量加至160 mg/d。2個月后，患者出現(xiàn)不自主的口唇舌運動，停齊拉西酮160 mg/d，改用喹硫平400 mg/d，1月后TD癥狀仍未緩解[5]。

3.2 患者男性，18歲，診斷為精神分裂癥，口服齊拉西酮40毫克/次，2次/天，5個月后出現(xiàn)舌頭不自主的往外挺，控制不住，外挺時自己不察覺，8個月后舌外挺加重到影響說話，減藥后癥狀未減輕，似乎反而加重，胃飽脹時挺舌增多加快，胃舒適時挺舌好些[6]。

3.3 患者女性，32歲，診斷為精神分裂癥，使用齊拉西酮治療，劑量為100 mg/d維持治療。服藥近1年時患者出現(xiàn)明顯的口一舌一頰三聯(lián)癥（BLM綜合征），表現(xiàn)為口唇及舌重復(fù)地、不可控制地運動，構(gòu)音欠清晰，睡眠時基本消失，全身其他部位未見不自主運動。考慮為遲發(fā)性運動障礙，將齊拉西酮逐漸減量至停服。并予舒樂安定2毫克/晚，維生素B6 60 mg/d，維生素E 600 mg/d，異丙嗪150 mg/d口服，3個月后面部不自主運動消失，病情穩(wěn)定[7]。

4 尿潴留

4.1 患者女性，19歲。診斷為精神分裂癥，給予齊拉西酮和艾司唑侖口服治療，齊拉西酮起始量為40 mg/d，用藥后第3天患者出現(xiàn)尿潴留，立即給予新斯的明1 mg肌內(nèi)注射，1 h后患者排出尿液約800 mL，當(dāng)天停用齊拉西酮，無尿潴留發(fā)生。第3天繼續(xù)服用齊拉西酮后再次發(fā)生尿潴留，考慮該患者尿潴留系使用齊拉西酮所致。于是改用利培酮治療，此后未再出現(xiàn)尿潴留。

4.2 患者男性，45歲。診斷：分裂樣精神病，給予齊拉西酮40 mg/d和氯硝西泮2 mg/d口服治療，第5天齊拉西酮加量到80 mg/d，加量后第3天患者出現(xiàn)尿潴留。及時行導(dǎo)尿術(shù)，導(dǎo)出尿量930 mL。當(dāng)晚停用齊拉西酮未出現(xiàn)尿潴留。次日繼續(xù)使用齊拉西酮，再次出現(xiàn)尿潴留。此后停用齊拉西酮，換用奮乃靜治療，未再出現(xiàn)尿潴留現(xiàn)象，故考慮該患者出現(xiàn)尿潴留系由齊拉西酮所致[8]。

5 心電圖改變

5.1 王曉云等[9]研究了60例患者，給予齊拉西酮40 mg/d，2周內(nèi)增至120～160 mg/d，平均（86±10.5） mg/d。于服藥前和服藥后第2、4、6、8周末描記心電圖。結(jié)果為出現(xiàn)竇性心動過速12例次，T波改變15例次，ST-T改變2例次，竇性心動過速與T波改變或/并ST改變同時存在4例次，QT間期延長2例次（QT間期延長10～500 ms），竇性心動過緩5例次，低電壓3例次，竇性心律不齊、室性早搏、束支傳導(dǎo)阻滯、左心室高電壓各1例次。

5.2 黃輝等[10]對40例應(yīng)用齊拉西酮的精神分裂癥患者進(jìn)行了不同劑量時間段的心電圖QT間期，QTd變化的臨床觀察，結(jié)果如下：40例在80 mg/d有3例QTc時間延長，延長范圍在5～10 ms，QTd無異常改變。35例120 mg/d有13例QTc時間延長，延長時間11～14 ms，QTd增加10 ms。12例180 mg/d有6例QTc時間延長，延長范圍12～16 ms，QTd增加11 ms。

6 粒細(xì)胞減少

患者男性，18歲，診斷為精神分裂癥。實驗室檢查均正常。白細(xì)胞（WBC）5.0×109/L，紅細(xì)胞（RBC）1.2×1012/L，中性細(xì)胞0.61，淋巴細(xì)胞0.22，血小板152×109/L。入院當(dāng)天給予齊拉西酮40 mg/d，第3天后加至120 mg/d。入院第7天WBC 2.7×109/L，RBC 4.0×1012/L，中性細(xì)胞0.58，淋巴細(xì)胞0.21，血小板132×109/L，自覺稍乏力，體格檢查無異常，加用利血生和鯊甘醇、維生素B4等藥物，第10天WBC升至3.1×109/L。停用齊拉西酮，換用奎硫平治療。第12天WBC 5.0×109/L，RBC 4.6×1012/L，中性細(xì)胞0.68，淋巴細(xì)胞0.30，血小板172×109/L，停用升白藥物，第19天WBC6.4×109/L，RBC 4.5×1012/L，中性細(xì)胞0.69，淋巴細(xì)胞0.26，血小板162×109/L。3周后好轉(zhuǎn)出院[11]。

7 癲癇發(fā)作

患者男性，19歲，診斷為精神分裂癥。給予齊拉西酮20 mg，2次/天，20 d左右加至50 mg，2次/天，繼續(xù)鞏固治療1個月后，一日下午工娛治療時突然出現(xiàn)意識喪失，雙目向上凝視，口吐白沫，四肢抽搐。立即給予安定10 mg肌內(nèi)注射，1 min左右抽搐停止，醒后不能回憶當(dāng)時經(jīng)過。考慮系齊拉西酮所致癲癇發(fā)作，故將齊拉西酮減至20 mg，2次/天，同時加用拉莫三嗪25 mg，每晚服。患者病情穩(wěn)定，未再出現(xiàn)抽搐發(fā)作[12]。

8 低血鉀

患者男性，22歲，因患精神分裂癥青春型入院治療，入院后予齊拉西酮治療，開始劑量為40 mg/d，2周后加至120 mg/d，入院后19 d。中午午休后，患者突然不能起床，四肢只能在床上移動。體格檢查正常，急查血鉀為2.39 mmol/L，血糖6.7 mmol/L，其他正常。心電圖示Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯，T波低平，出現(xiàn)U波?？紤]為低血鉀性麻痹，齊拉西酮減至40 mg/d，10%氯化鉀10 mL口服，3次/天，10%氯化鉀靜滴，1次/天，第2天患者癥狀緩解，第3天肌力完全恢復(fù)正常，4天后停用氯化鉀，復(fù)查血鉀為4.22 mmol/L，入院37 d，患者再次發(fā)生以上肌無力癥狀，查血鉀為2.40 mmol/L，血糖為6.8 mmol/L，考慮為齊拉西酮所致低血鉀，后改用舒必利治療未再現(xiàn)低血鉀現(xiàn)象[13]。

9 高血壓

患者女性，65歲，因精神分裂癥給予齊拉西酮20 mg?？诜琤id，漸增量至120 mg/d，7 d后血壓高達(dá)22.7/12.0 kPa，心電圖示竇性心動過速，感頭痛、心慌，給予降壓藥治療，血壓仍持續(xù)增高，停藥后改用利培酮治療，血壓恢復(fù)正常[14]。

10 性功能障礙

郭占銳等比較了78例男性患者應(yīng)用齊拉西酮與利培酮引起的性功能障礙情況。方法為全部病例經(jīng)1周清洗期，依據(jù)病情調(diào)整劑量。齊拉西酮80～120 mg/d，利培酮2～4 mg/d。療程8周，不合用其他抗精神病藥。結(jié)果：治療8周齊拉西酮組出現(xiàn)陽痿2例、早泄1例、射精延遲3例。利培酮組分別出現(xiàn)13例、5例和7例。齊拉西酮與利培酮均為5-HT2A和DA受體的強(qiáng)拮抗劑，是精神分裂癥的常用藥物。但齊拉西酮對5-HT2A和多巴胺D2受體的作用比值為11∶1。其對血漿泌乳素水平無明顯影響，而利培酮可導(dǎo)致高泌乳素血癥。高泌乳素血癥又可導(dǎo)致明顯的性功能障礙。這可能是齊拉西酮在臨床治療精神分裂癥中出現(xiàn)性功能障礙不良反應(yīng)比利培酮小的原因[15]。

11 小 結(jié)

齊拉西酮作為第二代抗精神分裂藥物，其療效顯著。不良反應(yīng)較小。文獻(xiàn)報道其對糖代謝的影響較氯氮平[16]、奧氮平[17]小。對女性精神分裂癥患者催乳素（PRL）水平的影響較利培酮小[18]。用藥相對安全，但仍有少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，同時由于其可引起QT間期延長。因此，齊拉西酮不能與多非利特、索他洛爾、奎尼丁、其他Ⅰa型和Ⅲ型抗心律失常藥、氯丙嗪、氟哌利多、司帕沙星、他克莫司等合用?？傊私恺R拉西酮的不良反應(yīng)，積極做好不良反應(yīng)的預(yù)防和治療工作，對于安全用藥、提高療效有著重要的意義。

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