薛新紅 亓立峰 劉 紅 楊海新 蘇江利

山東聊城市人民醫(yī)院 聊城 252000

隨著我國(guó)人口老齡化的加速及飲食結(jié)構(gòu)的改變，缺血性腦卒中發(fā)生率也呈上升趨勢(shì)，且致殘率及病死率均較高，給家庭及社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)卒中患者在未來(lái)25a內(nèi)仍有增長(zhǎng)趨勢(shì)［1］。因此，在對(duì)缺血性腦卒中進(jìn)行有效治療的同時(shí)，積極開(kāi)展針對(duì)缺血性腦卒中危險(xiǎn)因素的預(yù)防也非常重要。近年來(lái)，人們將年齡、性別、種族及遺傳因素認(rèn)為是不可干預(yù)的因素，而高血壓、高血脂癥、糖尿病、心臟病、吸煙、酗酒、肥胖及高同型半胱氨酸血癥等定為可干預(yù)因素。但是，上述傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素僅能解釋大部分患者卒中事件的發(fā)生，仍有部分患者無(wú)上述危險(xiǎn)因素也發(fā)生了卒中。因此，目前許多研究者致力于研究卒中疾病的新的危險(xiǎn)因素。在這些新的危險(xiǎn)因素中，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）成為研究的熱點(diǎn)。hs-CRP和C反應(yīng)蛋白（CRP）在化學(xué)本質(zhì)上無(wú)區(qū)別，是同一種物質(zhì)，只是兩者檢測(cè)方法不同，hs-CRP是采用免疫增強(qiáng)比濁法等技術(shù)大大提高了分析的靈敏度（檢測(cè)低限為0.005～0.10mg／L），且hs-CRP檢測(cè)主要用于診斷和預(yù)測(cè)心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。本研究旨在探討hs-CRP水平與缺血性腦卒中的關(guān)系。

1 hs-CRP的生物學(xué)特性

CRP發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)30年代，當(dāng)時(shí)Rocke-feller學(xué)院的研究者發(fā)現(xiàn)在炎癥或組織損傷、壞死的急性期，患者血清中出現(xiàn)一種非抗體性蛋白質(zhì)，能與肺炎雙球菌的莢膜成分C多糖體相互作用而產(chǎn)生沉淀，故名為C反應(yīng)蛋白［2］。CRP是一種鈣結(jié)合五聚體蛋白，包括5個(gè)完全相同的非共價(jià)鍵結(jié)合的23kD亞單位［3］。大多數(shù)情況下，CRP與物質(zhì)的結(jié)合為鈣離子依賴(lài)性，通過(guò)每個(gè)亞單位的磷酸膽堿位點(diǎn)結(jié)合［4］。CRP基因位于l號(hào)染色體長(zhǎng)臂，基因組長(zhǎng)2.5kb，有2個(gè)外顯子，中間由1個(gè)含280個(gè)堿基的內(nèi)含子隔開(kāi)。CRP是一種球蛋白，主要由IL-1、IL-6等刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生的［5］。同時(shí)會(huì)誘導(dǎo)ICAM-1、VCAM-1等黏附分子的表達(dá)。在正常情況下，CRP是一種血漿微量蛋白，但在組織損傷、感染等炎癥情況下，炎細(xì)胞侵潤(rùn)并釋放內(nèi)源性介質(zhì)，刺激肝臟加速合成CRP，使其濃度迅速升高，以每8h濃度翻倍的速度在36～50h時(shí)達(dá)到頂峰，甚至高達(dá)正常水平的2 000倍［6］。人類(lèi)CRP分子的血漿半衰期在所有個(gè)體中均一樣的，它非常穩(wěn)定，在新鮮或冰凍血漿中特性變化不大，半衰期約為19h，并且不受疾病或者血漿中CRP濃度的影響［7］。研究表明［8］，CRP水平與吸煙、年齡、收縮壓、體重指數(shù)及甘油三酯呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，CRP的功能繁多，主要概括為以下幾點(diǎn)：（1）參與補(bǔ)體激活，1974年，Kaplan等［9］首先發(fā)現(xiàn)CRP和C-多糖或磷脂結(jié)合復(fù)合物可以激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑。同時(shí)其與精氨酸結(jié)合也可以激活經(jīng)典途徑，但對(duì)旁路有抑制作用。另外，CRP形成的復(fù)合物能被補(bǔ)體1q（C1q）識(shí)別并開(kāi)啟補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑，而上述過(guò)程是動(dòng)脈粥樣硬化形成的慢性炎癥過(guò)程的一個(gè)重要組成部分；（2）CRP具有免疫調(diào)節(jié)作用，多項(xiàng)研究證明，CRP可以與吞噬細(xì)胞結(jié)合，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞，還可加強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞對(duì)革蘭陽(yáng)性和陰性細(xì)菌的吞噬作用［10-12］。（3）CRP參與凝血及血栓形成過(guò)程，刺激單核細(xì)胞表面組織因子的表達(dá)，而該因子是外源性凝血途徑的重要啟動(dòng)因子，同時(shí)增加紅細(xì)胞的聚集，參與凝血，促進(jìn)血栓形成［13］。此外，CRP還有抗腫瘤、調(diào)節(jié)超氧化物和一氧化氮的釋放等作用［14］。因此，CRP不僅是一種炎性標(biāo)記物，且多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，hs-CRP在缺血事件的發(fā)生、發(fā)展中起到很重要的作用，部分研究證實(shí)，hs-CRP可作為缺血性腦卒中獨(dú)立的預(yù)測(cè)及評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2 動(dòng)脈粥樣硬化與hs-CRP

自從1904年德國(guó)病理學(xué)家Marchand首次提出動(dòng)脈粥樣硬化一詞以來(lái)，歷經(jīng)100多年的不斷探索，人們對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的認(rèn)識(shí)逐步深入。動(dòng)脈粥樣硬化早期內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)膜通透性增加，少量脂質(zhì)入侵，在動(dòng)脈內(nèi)膜形成黃色脂質(zhì)條紋。此時(shí)，內(nèi)膜的平滑肌細(xì)胞呈灶性積聚，細(xì)胞內(nèi)外有脂質(zhì)沉積。隨著病情進(jìn)展，單核細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞大量增生，吞噬細(xì)胞或泡沫細(xì)胞也增多。隨著脂質(zhì)的不斷沉積和結(jié)締組織的大量增生，脂質(zhì)向內(nèi)膜表面隆起，形成粥樣斑塊，周?chē)w維組織也逐漸增多，并在斑塊表面形成纖維帽。如大量脂質(zhì)逐漸壞死、崩解，纖維斑塊發(fā)生潰瘍、出血、鈣化及附壁血栓形成，可引起管腔狹窄，從而引起血管疾病的發(fā)生。

近年來(lái)，人們認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化不但是由于代謝紊亂和脂質(zhì)異常引起的一種疾病，其形成和發(fā)展是一種低級(jí)水平的慢性血管壁的炎癥［15-17］，炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化的重要發(fā)生原因，貫穿了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過(guò)程。這種慢性炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化的應(yīng)答性反應(yīng)，在動(dòng)脈損傷早期有保護(hù)作用，但當(dāng)損傷持續(xù)存在時(shí)則可能演變?yōu)檫^(guò)度的炎癥，并促進(jìn)斑塊的發(fā)生發(fā)展［18］。而且，斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)可使斑塊表面纖維帽變薄，導(dǎo)致斑塊破裂和血栓的形成［19］。在這過(guò)程中，巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞分泌許多炎性介質(zhì)，如hs-CRP、血清纖維蛋白原、白細(xì)胞介素-6等［20］，引起許多研究者的興趣，特別是超敏CRP備受大家關(guān)注。

CRP除了可促使巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞表達(dá)，還可增加動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的炎癥介質(zhì)的表達(dá)［21］。此外，其還對(duì)人體血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接的致炎癥效應(yīng)，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。Srirattana P等通過(guò)對(duì)90例確診冠心病病人進(jìn)行測(cè)定脈搏波傳導(dǎo)速度及hs-CRP，發(fā)現(xiàn)脈搏波傳導(dǎo)速度與hs-CRP顯著相關(guān)，而脈搏波傳導(dǎo)速度是反應(yīng)大動(dòng)脈僵硬度的可靠指標(biāo)，表明hs-CRP作為一種炎性指標(biāo)，可促使大動(dòng)脈血管壁硬化［22］。另外，在一項(xiàng)對(duì)＞55歲的老年人隨訪(fǎng)6.5a的研究中也發(fā)現(xiàn)，hs-CRP較高預(yù)示動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，與頸動(dòng)脈斑塊評(píng)分與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度獨(dú)立相關(guān)［23］。Baldassarre D［24］等通過(guò)meta分析發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度與血漿hs-CRP呈正相關(guān)。CRP是炎癥的非特異性生物標(biāo)記物，而炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化和不穩(wěn)定斑塊的發(fā)展中起到很重要的作用。因此，hs-CRP升高可導(dǎo)致動(dòng)脈硬化和血管疾?。?5-27］。Carla Schulze Horn等通過(guò)對(duì)年齡＜55歲的3 092例受試者研究也發(fā)現(xiàn)，在CRP升高的患者中，病理性踝臂指數(shù)和周?chē)芗膊〉陌l(fā)病率較高，hs-CRP與動(dòng)脈粥樣硬化呈獨(dú)立正相關(guān)［28］。Corrado E和Noda H研究也發(fā)現(xiàn)，hs-CRP與動(dòng)脈粥樣硬化有明顯關(guān)系［29-30］。雖然目前很多研究證實(shí)hs-CRP與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，但也有部分研究對(duì)兩者之間的關(guān)系仍持否定態(tài)度。Mogelvang R等通過(guò)對(duì)494例心肌缺血或缺血性腦卒中的哥本哈根病人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者的hs-CRP水平明顯升高，但在與年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙、腎小球?yàn)V過(guò)率及骨保護(hù)素等多變量分析中，hs-CRP與動(dòng)脈粥樣硬化非顯著相關(guān)［31］。另有兩項(xiàng)研究也表明，hs-CRP作為一種炎性指標(biāo)，是否與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)仍存在爭(zhēng)議，需進(jìn)一步研究［32-33］。

動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的主要原因，大多數(shù)研究證明動(dòng)脈粥樣硬化患者h(yuǎn)s-CRP濃度與血管病變程度明顯相關(guān)，且性質(zhì)穩(wěn)定，因此，通過(guò)檢測(cè)血清hs-CRP水平可在一定程度上反映動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展情況。

3 hs-CRP與缺血性腦卒中

炎癥在急性缺血性卒中的發(fā)病機(jī)制中起到很重要的作用，炎癥反應(yīng)可加重組織損傷，影響預(yù)后。因此，測(cè)定能反應(yīng)炎癥程度的炎性標(biāo)記物將有助于預(yù)測(cè)急性缺血性卒中的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。在眾多炎性標(biāo)記物中，hs-CRP是臨床中應(yīng)用最廣泛的一個(gè)［34-35］。

大量研究表明，hs-CRP與心血管病有關(guān)。Heo JM等［36］經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP與心血管疾病獨(dú)立相關(guān)。Ridker PM等［37］研究也表明hs-CRP水平升高是將來(lái)發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)因素。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)在健康人群中，如果hs-CRP增高將預(yù)示血管疾病的發(fā)生，如心肌梗死和腦卒中［38-39］。一項(xiàng)meta分析也表明，hs-CRP水平與心血管病、缺血性卒中及致命性血管疾病有關(guān)［40］。

近年來(lái)，很多學(xué)者在探討hs-CRP與缺血性腦卒中的關(guān)系。Chei CL和Tanaka F等發(fā)現(xiàn)hs-CRP水平升高可預(yù)測(cè)近期缺血性腦卒中的發(fā)生［41-42］。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)亞急性期hs-CRP水平更能有效地預(yù)測(cè)缺血性腦卒中的功能殘疾預(yù)后［43］。Seo WK等對(duì)428例24h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行研究，證實(shí)hs-CRP水平和頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞與早期神經(jīng)功能惡化獨(dú)立相關(guān)［44］。而另一項(xiàng)研究對(duì)96例急性缺血性卒中患者進(jìn)行觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)hs-CRP水平與梗死面積有關(guān)，可作為評(píng)估缺血性腦卒中患者嚴(yán)重程度的血清學(xué)指標(biāo)［45-46］。還有學(xué)者通過(guò)對(duì)100例缺血性腦卒中的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)hs-CRP水平是急性缺血性腦卒中患者7d內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)因子［47］。Huang Y等通過(guò)對(duì)741例急性缺血性腦卒中的中國(guó)患者隨訪(fǎng)觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)hs-CRP＞3mg／L的患者在發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)病死率高，表明hs-CRP水平升高可預(yù)測(cè)患者3個(gè)月內(nèi)全因病死率［48］。目前，雖然大部分研究證實(shí)hs-CRP與缺血性腦卒中有關(guān)，但仍有研究發(fā)現(xiàn)兩者之間關(guān)系尚不明確。Iso H等通過(guò)對(duì)中年日本人的研究發(fā)現(xiàn)，CRP水平與心肌梗死有關(guān)，但與腦梗死的關(guān)系尚不明確［49］。因此，hs-CRP與缺血性腦卒中的關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究。

hs-CRP與缺血性腦卒中有關(guān)，機(jī)制可能與hs-CRP通過(guò)激活補(bǔ)體途徑參與炎癥反應(yīng)，觸發(fā)斑塊破裂及局部血栓形成，調(diào)節(jié)血管緊張素和血管通透性，加重組織及神經(jīng)元的損傷有關(guān)。既然hs-CRP水平升高可增加缺血性腦卒中的發(fā)生率，且可加重病情，使臨床癥狀?lèi)夯踔翆?dǎo)致死亡。因此，應(yīng)尋求降低hs-CRP的方法。有研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林、ACEI類(lèi)藥物及他汀類(lèi)藥物可降低hs-CRP水平，從而進(jìn)一步降低血管事件的發(fā)生［50-52］。而Tsai NW等通過(guò)對(duì)50例口服他汀類(lèi)藥物和50例未口服他汀類(lèi)藥物的患者進(jìn)行研究，也發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物可降低hs-CRP水平［53］。

4 研究展望

缺血性腦卒中的發(fā)病率越來(lái)越高，尋求其危險(xiǎn)因素顯得尤為重要。目前，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)hs-CRP是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，認(rèn)為高?；颊邞?yīng)該加強(qiáng)血清hs-CRP水平的檢測(cè)，為臨床進(jìn)行病因診斷、對(duì)癥治療以及評(píng)估預(yù)后提供依據(jù)。也有研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中急性期hs-CRP水平在不同梗死類(lèi)型間存在差異，但其確切的臨床意義和作用機(jī)制尚不十分清楚，因此，Hs-CRP對(duì)遺傳研究和臨床工作的意義還需進(jìn)一步研究。動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性的炎癥過(guò)程，而血清Hs-CRP作為一種炎性標(biāo)記物，其水平變化與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的組成或穩(wěn)定性有關(guān)，但hs-CRP水平升高是否能提示短期內(nèi)缺血性血管性疾病的發(fā)生，采取干預(yù)措施降低其水平能否避免血管疾病發(fā)生，仍將是今后需要解決的問(wèn)題。

［1］Truelsen T，Piechowski-Jozwiak B，Bonita R，et a1.Stroke incidence and prevalence in Europe：a review of available date［J］.Eropean journal Of neurology，2006，13（6）：581-598.

［2］Biasucci LM，Liuzzo G，Caligiuri G，et al.Episodic activation of the coagulation system in unstable angina does not elicit an acute phase reaction［J］.Am J Cardiol，1996，77（1）：85-87.

［3］Macintyre SS.C-reactive protein［J］.Methods Enzymol，1988，163：383-399

［4］Volanakis JE，Kaplan MH.Specificity of C-reactive protein for choline phosphate residues of pneumococcal C-polysaccharide［J］.Proc Soc Exp Biol Med，1971，136（2）：612-614.

［5］Eklund CM.Proinflamatory cytokines in CRP baseline regulation［J］.AdV CIin Chem，2009，48：111-136.

［6］Young B，Gleeson M，Cripps AW.C-reactive protein：a critical review［J］.Pathology，1991，23（2）：118-124.

［7］Pepys MB，Hirschfield GM.C-reactive protein：a critical update［J］.J Clin Invest，2003，111（12）：1 805-1 812.

［8］Chapman CM，Beilby JP，McQuillan BM，et al.Monocyte Count，but not C-Reactive Protein or Interleukin-6，is an Independent risk marker for subclinical carotid atherosclerosis［J］.Stroke，2004，35（7）：1 619-1 624.

［9］Kaplan MH，Volanakis JE.Interaction of C-reactive protein complexes with the complement system.I.Consumption of human complement associated with the reaction of C-reactive protein with pneumococcal C-polysaccharide and with the choline phosphatides，lecithin and sphingomyelin［J］.Immunol，1974，112（6）：2 135-2 147.

［10］Tron K，Manolov DE，Rocker C，et a1.C-reactive protein specifically binds to Fcgamma receptor type I on a macrophagelike cell line［J］.Eur J Immunol，2008，38（5）：1 414-1 422.

［11］Han KH，Hong KH，Park JH，et a1.C-reactive protein promotes monocyte chemoattractant protein-1-mediated chemotaxis through upregulating CC chemokine receptor 2expression in human monocytes［J］.Circulation，2004，109（21）：2 566-2 571.

［12］Szalai AJ.The biological functions of C-reactive protein［J］.Vascul Pharmacol，2002，39（3）：105-107.

［13］Boncler M，Rywaniak J，Szymanski J，et a1.Modified C-reactive Protein interacts with platelet glycoprotein Ibalpha［J］.Pharmacol Rep，201l63（2）：464-475.

［14］Khreiss T，Jozsef L，PotempaLA，et a1.Loss of pentameric symmetry in C-reactive protein induces interleukin-8secretion through peroxynitrite signaling in human neutrophils［J］.Circ Res，2005，97（7）：690-697.

［15］Yeh ET，Anderson HV，Pasceri V，et al.C-reactive protein：linking inflammation to cardiovascular complications［J］.Circulation，2001，104（9）：974-975.

［16］Ridker PM，Cushman M，Stampfer MJ，et al.Inflammation，aspirin，and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men［J］.N Engl J Med，1997，336（14）：973-979.

［17］Ross R.Atherosclerosis：an inflammatory disease［J］.N Engl J Med，1999，340（2）：115-126.

［18］Yasojima K，Schwab C，McGeer EG，et al.Generation of Creactive protein and complement component in atherosclerotic plaques［J］.Am J Pathol 2001，158（10）：1 039-1 051.

［19］Lowe GD.The relationship between infection，inflammation，and cardiovascular disease：an overview［J］.Ann Periodontol，2001，6（1）：1-8.

［20］Ridker PM，Hennekens CH，Buring JE，et al.C-Reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women［J］.N Engl J Med，2000，342（12）：836-843.

［21］Jialal I，Devaraj S，Venugopal SK.C-reactive protein：Risk marker Or mediator in atherothrombosis［J］.Hypertension，2004，44（1）：1-6.

［22］Srirattana P，Boonyasirinant T.Correlation between high sensitive C-reactive protein and aortic stiffness using magnetic resonance imaging in patients with known／suspected coronary artery disease［J］.J Med Assoc Thai，2012，95（2N）：S105-110.

［23］Van de Meer IM，de Maat M，Bots ML，et al.Inflammatory mediators and cell adhesion molecules as indicators of severity of atherosclerosis：The Rotterdam Study［J］.Stroke，2002，22（5）：838-842.

［24］Baldassarre D，De Jong A，Amato M，et al.Carotid intimamedia thickness and markers of inflammation，endouthelialdamage and hemostasis［J］.Ann Med，2008，40（1）：21-44.

［25］Ross R.Atherosclerosis—an inflammatory disease［J］.N Engl J Med，1999，340（2）：115-126.

［26］Duprez DA，Somasundaram PE，Siqurdsson G，et al.Relationship between C-reactive protein and arterial stiffness in asymptomatic population［J］.J Hum Hypertens，2005，19（7）：515-519.

［27］Hommels MJ.C-reactive protein，atherosclerosis，and kidney function in hypertensive patients［J］.J Hum Hypertens，2005，19（7）：521-526.

［28］Carla Schulze Horn，Ruediger Ilg，Kerstin Sander，et al.High-sensitivity C-reactive protein at different stages of atherosclerosis：results of the INVADE study［J］.J Neurol，2009，256（5）：783-791.

［29］Corrado E，Rizzo M，Copppola G，et al.An update on the role of markers of inflammation in atherosclerosis［J］.J Atheroscler Thromb，2010，17（1）：1-11.

［30］Noda H，Iso H，Yamashita S，et al.Defining Vascular Disease（DVD）Research Group：risk stratification based on metabolic syndrome as well as non-metabolic risk factors in the assessment of carotid atherosclerosis［J］.J Atheroscler Thromb，2011，18（6）：504-512.

［31］Mogelvang R，Pedersen SH，F(xiàn)lyvbjerg A，et al.Comparison of osteoprotegerin to traditional atherosclerotic risk factors and high-sensitivity C-reactive protein for diagnosis of atherosclerosis［J］.Am Cardiol，2012，109（4）：515-520.

［32］Ben-Yehuda O，High-sensitivity C-reactive protein in every chart the use of biomarkers in individual patients［J］.J Am Coll Cardiol，2007，49（21）：2 139-2 141.

［33］Wilson MW，Marno CR，Andrew JB.The novel role of C-reactive protein in cardiovascular disease：risk marker or pathogen［J］.Int J Cardiol，2006，106：291-297.

［34］Everett BM，Kurth T，Buring JE，et al.The relative strength of C-reactive protein and lipid levels as determinants of ischemic stroke compared with coronary heart disease in women［J］.J Am Coll Cardiol，2006，48（1）：2 235-2 242.

［35］Makita S，Nakamura M，Satoh K，et al.Serum C-reactive protein levels can be used to predict future ischemic stroke and mortality in Japanese men from the general population［J］.Atherosclerosis，2009，204（1）：234-238.

［36］Heo JM，Park JH，Kim JH，et al.Comparison of inflammatory markers between diabetic and nondiabetic ST segment elevation myocardial infarction［J］.J Cardiol，2012，60（3）：204-9.

［37］Ridker PM，Cook N.Clinical usefulness of very high and very low levels of C-reactive protein across the full range of Framingham risk scores［J］.Circulation，2004，109（16）：1 955-1 959.

［38］Van Exel E，Gussekloo J，De Craen AJ，et al.Inflammation and stroke，the Leiden 85-Plus-Study［J］.Stroke，2002，33（4）：1 135-1 138.

［39］Winbeck K，Poppert H，Etgen T，et al.Prognostic relevance of early serial C-reactive protein measurements after first ischemic stroke［J］.Stroke，2002，33（10）：2 459-2 464.

［40］Kaptoge S，Di Angelantonio E，Lowe G，et al.C-reactive protein concentration a nd risk of coronary heart disease，stroke，and mortality：An individual participant meta-analysis［J］.Lancet 2010，375（9 709）：132-140.

［41］Chei CL，Yamagishi K，Kitamura A，et al.C-reactive protein levels and risk of stroke and its subtype in Japanese：The Circulatory Risk in Communities Study（CIRCS）［J］.Atherosclerosis，2011，217（1）：187-193.

［42］Tanaka F，Makita S，Onoda T，et al.Prehypertension subtype with elevated C-reactive protein：risk of ischemic stroke in a general Japanese population［J］.Am J Hypertens，2010，23（10）：1 108-1 113.

［43］Song IU，Kim YD，Kim JS，et al.Can high-sensitivity C-reactive protein and plasma homocysteine levels independently predict the prognosis of patients with functional disability after first-ever ischemic stroke［J］.Eur Neurol，2010，64（5）：304-310.

［44］Seo WK，Seok HY，Kim JH，et al.C-reactive protein is a predictor of early neurologic deterioration in acute ischemic stroke［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2012，21（3）：181-186.

［45］Youn CS，Choi SP，Kim SH，et al.Serum highly selective Creactive protein concentration is associated with the volume of ischemic tissue in acute ischemic stroke［J］.Am J Emerg Med，2012，30（1）：124-128.

［46］Luo Y，Wang Z，Li J，et al.Serum CRP concentrations and severity of ischemic stroke subtypes［J］.Can J Neurol Sci，2012，39（1）：69-73.

［47］Dewan KR，Rana PV.C-reactive protein and early mortality in acute ischemic stroke［J］.Kathmandu Univ Med J（KUMJ），2011，9（36）：252-255.

［48］Huang Y，Jing J，Zhao XQ，et al.High-sensitivity C-reactive protein is a strong risk factor for death after acute ischemic stroke among Chinese［J］.CNS Neuroscience ＆ Therapeutics，2012，18（3）：261-266.

［49］Iso H，Noda H，Ikeda A，et al.The impact of C-reactive protein on risk of stroke，stroke subtypes，and ischemic heart disease in middle-aged Japanese：the Japan public health center-based study［J］.J Atheroscler Thromb，2012，19（8）：756-766.

［50］Di Napoli M，Papa F.Angiotensin-converting enzyme inhibitor use is associated with reduced plasma concentration of Creactive protein in patients with first-ever ischemic stroke［J］.Stroke，2003，34（12）：2 922-2 929.

［51］Ridker PM，Cannon CP，Morrow D，et al.Pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy-thrombolysis in myocardial infarction 22（PROVE IT-TIMI 22）investigators.C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy［J］.N Engl J Med，2005，352（1）：20-28.

［52］Solheim S，Arnesen H，Eikvar L，et al.Influence of aspirin on inflammatory markers in patients after acute myocardial infarction［J］.Am J Cardiol，2003，92（7）：843-845.

［53］Tsai NW，Lee LH，Huang CR，et al.The association of statin therapy and high-sensitivity C-reactive protein level for predicting clinical outcome in acute non-cardioembolic ischemic stroke［J］.Clinica Chimica Acta，2012，413（23-24）：1 861-1 865 .